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== プロスタグランジン生合成 == | == プロスタグランジン生合成 == | ||
炭素鎖内の二重結合を二つ有するPGD<sub>2</sub>、PGE<sub>2</sub>、PGF<sub>2α</sub>、PGI<sub>2</sub>、TXA<sub>2</sub>は、遊離[[アラキドン酸]]から生成される<ref name="ref2" /><ref name="ref3" /><ref name="ref4"><pubmed>21942677</pubmed></ref><ref name="ref5"><pubmed>18834304</pubmed></ref><ref name="ref6"><pubmed>14636669</pubmed></ref> | 炭素鎖内の二重結合を二つ有するPGD<sub>2</sub>、PGE<sub>2</sub>、PGF<sub>2α</sub>、PGI<sub>2</sub>、TXA<sub>2</sub>は、遊離[[アラキドン酸]]から生成される<ref name="ref2" /><ref name="ref3" /><ref name="ref4"><pubmed>21942677</pubmed></ref><ref name="ref5"><pubmed>18834304</pubmed></ref><ref name="ref6"><pubmed>14636669</pubmed></ref>。まず、酸素添加酵素である[[シクロオキシゲナーゼ]]（[[cyclooxygenase]]; [[COX]]）により、アラキドン酸からプロスタグランジンG<sub>2</sub>（PGG<sub>2</sub>）、さらにプロスタグランジンH<sub>2</sub>（PGH<sub>2</sub>）が産生される。次いで特異的な合成酵素の働きにより、PGH<sub>2</sub>が各種PGに変換される。 | ||
一般にPG生成は[[phospholipase A2|phospholipase A<sub>2</sub>]]（PLA<sub>2</sub>）により細胞膜中のリン脂質からアラキドン酸が切り出されて開始すると考えられている<ref name="ref5" /><ref name="ref6" />。例えば、[[wikipedia:ja:マクロファージ|マクロファージ]]からのPG産生は[[cytosolic PLA2|cytosolic PLA<sub>2</sub>]] （cPLA<sub>2</sub>）の遺伝子欠損によりほぼ完全に消失する。cPLA<sub>2</sub>の活性は細胞内[[Ca2+|Ca<sup>2+</sup>]]上昇によるcPLA<sub>2</sub>の膜移行、[[MAPキナーゼ]]などによる[[リン酸化]]、遺伝子発現制御といった複数のメカニズムにより制御されている。しかし近年、脳、肝臓、肺の遊離アラキドン酸とその下流で生成されるPGの多くが、[[モノアシルグリセロールリパーゼ]]（monoacylglycerol lipase; MAGL）依存的な[[内因性カナビノイド]][[2-アラキドノイルグリセロール]]（2-arachidonyl-glycerol; 2-AG）の[[wikipedia:ja:加水分解|加水分解]]により生ずることが報告されている<ref name="ref7"><pubmed> 22021672 </pubmed></ref>。 | 一般にPG生成は[[phospholipase A2|phospholipase A<sub>2</sub>]]（PLA<sub>2</sub>）により細胞膜中のリン脂質からアラキドン酸が切り出されて開始すると考えられている<ref name="ref5" /><ref name="ref6" />。例えば、[[wikipedia:ja:マクロファージ|マクロファージ]]からのPG産生は[[cytosolic PLA2|cytosolic PLA<sub>2</sub>]] （cPLA<sub>2</sub>）の遺伝子欠損によりほぼ完全に消失する。cPLA<sub>2</sub>の活性は細胞内[[Ca2+|Ca<sup>2+</sup>]]上昇によるcPLA<sub>2</sub>の膜移行、[[MAPキナーゼ]]などによる[[リン酸化]]、遺伝子発現制御といった複数のメカニズムにより制御されている。しかし近年、脳、肝臓、肺の遊離アラキドン酸とその下流で生成されるPGの多くが、[[モノアシルグリセロールリパーゼ]]（monoacylglycerol lipase; MAGL）依存的な[[内因性カナビノイド]][[2-アラキドノイルグリセロール]]（2-arachidonyl-glycerol; 2-AG）の[[wikipedia:ja:加水分解|加水分解]]により生ずることが報告されている<ref name="ref7"><pubmed> 22021672 </pubmed></ref>。 | ||
COXには[[COX-1]]と[[COX-2]]と呼ばれる二つのアイソフォームが存在する<ref name="ref2" /><ref name="ref3" /><ref name="ref4" /><ref name="ref5" /><ref name="ref6" />。一般に、COX-1は刺激による誘導性が乏しいことから構成型と呼ばれ、COX-2は刺激により[[遺伝子発現]]が誘導されることから誘導型と呼ばれるが、[[脳]]や[[wikipedia:ja:腎臓|腎臓]]ではCOX-1、COX-2のいずれも恒常的に発現している。生理的条件ではCOX-1は[[ミクログリア]]や血管周囲マクロファージに<ref name="ref8"><pubmed>22022466</pubmed></ref>、COX-2は[[大脳皮質]]や[[海馬]]などの[[錐体細胞]]に発現している<ref name="ref9"><pubmed>8352945</pubmed></ref>。さらに炎症や神経変性疾患では、[[血管内皮細胞]]や[[グリア細胞]]にもCOX-2の発現が誘導される<ref name="ref10"><pubmed>15353317</pubmed></ref><ref name="ref11"><pubmed>15081582</pubmed></ref>。COXは[[wikipedia:ja:非ステロイド性抗炎症薬|非ステロイド性抗炎症薬]]（NSAID）の主たる標的分子であり、NSAIDの抗炎症作用、鎮痛作用、解熱作用はPGの合成阻害活性によると考えられている<ref name="ref2" />。 | |||
PGH<sub>2</sub>から各種PG合成を触媒する酵素群も多数同定されている<ref name="ref4" /><ref name="ref6" />。PGH<sub>2</sub>からPGD<sub>2</sub>の合成には[[PGD合成酵素]]（PGDS）が関与し、[[造血器型PGDS]]（hematopoietic PGDS; H-PGDS）と[[リポカリン型PGDS]]（lipocalin-type PGDS; L-PGDS）の二種類が存在する<ref name="ref12"><pubmed>12432930</pubmed></ref>。PGH<sub>2</sub>からPGE<sub>2</sub>の合成に関わる[[PGE合成酵素]]（PGES）には、[[cytosolic PGES]]（cPGES）、[[microsomal PGES-1]]（mPGES-1）、[[microsomal PGES-2]]（mPGES-2）の三つのアイソフォームが報告され、それぞれ異なる機能を有することが示されている<ref name="ref6" />。COXとPGESの共役にはアイソフォーム特異性があることが知られ、cPGESはCOX-1と、mPGES-1はCOX-2と、mPGES-2はCOX-1とCOX-2の両方と共役しPGE<sub>2</sub>合成に関わるとされる。PGH<sub>2</sub>からPGF<sub>2α</sub>の合成には[[PGF合成酵素]]（PGFS）が関与し、現在まで[[aldo-keto reductase (AKR) 1C]] familyや[[AKR5A]] familyがPGFS活性を持つことが報告されている<ref name="ref13"><pubmed>12432932</pubmed></ref>。PGH<sub>2</sub>からPGI<sub>2</sub>やTXA<sub>2</sub>の合成には[[シトクロームp450]]ファミリーに属する[[PGI合成酵素]]（PGIS）や[[TXA合成酵素]]（TXAS）が関与する<ref name="ref14"><pubmed>8777569</pubmed></ref>。 | PGH<sub>2</sub>から各種PG合成を触媒する酵素群も多数同定されている<ref name="ref4" /><ref name="ref6" />。PGH<sub>2</sub>からPGD<sub>2</sub>の合成には[[PGD合成酵素]]（PGDS）が関与し、[[造血器型PGDS]]（hematopoietic PGDS; H-PGDS）と[[リポカリン型PGDS]]（lipocalin-type PGDS; L-PGDS）の二種類が存在する<ref name="ref12"><pubmed>12432930</pubmed></ref>。PGH<sub>2</sub>からPGE<sub>2</sub>の合成に関わる[[PGE合成酵素]]（PGES）には、[[cytosolic PGES]]（cPGES）、[[microsomal PGES-1]]（mPGES-1）、[[microsomal PGES-2]]（mPGES-2）の三つのアイソフォームが報告され、それぞれ異なる機能を有することが示されている<ref name="ref6" />。COXとPGESの共役にはアイソフォーム特異性があることが知られ、cPGESはCOX-1と、mPGES-1はCOX-2と、mPGES-2はCOX-1とCOX-2の両方と共役しPGE<sub>2</sub>合成に関わるとされる。PGH<sub>2</sub>からPGF<sub>2α</sub>の合成には[[PGF合成酵素]]（PGFS）が関与し、現在まで[[aldo-keto reductase (AKR) 1C]] familyや[[AKR5A]] familyがPGFS活性を持つことが報告されている<ref name="ref13"><pubmed>12432932</pubmed></ref>。PGH<sub>2</sub>からPGI<sub>2</sub>やTXA<sub>2</sub>の合成には[[シトクロームp450]]ファミリーに属する[[PGI合成酵素]]（PGIS）や[[TXA合成酵素]]（TXAS）が関与する<ref name="ref14"><pubmed>8777569</pubmed></ref>。 | ||