差分

ナビゲーションに移動 検索に移動
4,585 バイト除去 、 2013年1月16日 (水) 09:42
編集の要約なし
7行目: 7行目:  
 1914年にHenry H. Daleよって発見された。Otto Loewiは、2つのカエル摘出心標本を用い、迷走神経を刺激中に採取した心灌流液で別の標本の心収縮が抑制されることを示すなどの実験を行い、アセチルコリンが神経伝達物質であることを証明した。DaleとLoewiは、これらの業績によって1936年にノーベル生理学・医学賞を受賞している。
 
 1914年にHenry H. Daleよって発見された。Otto Loewiは、2つのカエル摘出心標本を用い、迷走神経を刺激中に採取した心灌流液で別の標本の心収縮が抑制されることを示すなどの実験を行い、アセチルコリンが神経伝達物質であることを証明した。DaleとLoewiは、これらの業績によって1936年にノーベル生理学・医学賞を受賞している。
   −
== 化学構造 ==  
+
== 化学構造 ==
 
+
 
 
 コリンと酢酸のエステル化合物で、四級アンモニウム構造をもつ。
 
 コリンと酢酸のエステル化合物で、四級アンモニウム構造をもつ。
    
== 生合成 ==
 
== 生合成 ==
   −
 コリンアセチル転移酵素(acetyl-CoA: choline O-acetyltransferase; ChAT, EC 2.3.1.6)によりコリンとアセチルCoAから合成される。ChATは細胞質に存在す可溶性蛋白質であるが、神経軸索を経て終末部に運ばれる。ChATの比活性(specific activity)は極めて高く、通常の条件では、連続した神経活動時にもアセチルコリンが不足することはない。ChATのコリンに対する親和性(Km)は細胞内のコリン濃度に比べて大きいため、コリンの供給がアセチルコリン合成の律速段階となる。ChATの特異抗体による免疫組織化学がアセチルコリンを合成する神経(コリン作動性神経)の細胞体や軸索を同定する目的で繁用される。
+
 コリンアセチル転移酵素(acetyl-CoA: choline O-acetyltransferase; ChAT, EC 2.3.1.6)によりコリンとアセチルCoAから合成される。ChATは細胞質に存在す可溶性タンパク質であるが、神経軸索を経て終末部に運ばれる。ChATの比活性(specific activity)は極めて高く、通常の条件では、連続した神経活動時にもアセチルコリンが不足することはない。ChATのコリンに対する親和性(Km)は細胞内のコリン濃度に比べて大きいため、コリンの供給がアセチルコリン合成の律速段階となる。ChATの特異抗体による免疫組織化学がアセチルコリンを合成する神経(コリン作動性神経)の細胞体や軸索を同定する目的で繁用される。
    
== コリンの取り込み ==  
 
== コリンの取り込み ==  
   −
 アセチルコリン合成の基質となるコリンの大部分は細胞外から供給される。コリンの輸送系は高親和性 (Km 1〜5 mM)と低親和性 (Km 50〜100 mM)の2種類が知られているが、コリン作動性性神経には特異的な高親和性の取り込みが観察され、その活性は神経活動に依存して上昇する。高親和性コリントランスポーター (high-affinity choline transporter; CHT1, SLC5A7)はNa+依存性グルコーストランスポーターファミリーに属する13回膜貫通型の蛋白質であり、コリン作動性神経での高親和性コリン取り込みを担う。CHT1は、速い軸索流により神経終末部に輸送される。静止状態ではCHT1の大部分はシナプス小胞膜に局在するが、神経活動時にシナプス小胞の開口放出に伴ってCHT1が形質膜に移行することで、細胞外からのコリン輸送活性が上昇すると考えられる。
+
 アセチルコリン合成の基質となるコリンの大部分は細胞外から供給される。コリンの輸送系は高親和性 (Km 1〜5 mM)と低親和性 (Km 50〜100 mM)の2種類が知られているが、コリン作動性性神経には特異的な高親和性の取り込みが観察され、その活性は神経活動に依存して上昇する。高親和性コリントランスポーター (high-affinity choline transporter; CHT1, SLC5A7)はNa+依存性グルコーストランスポーターファミリーに属する13回膜貫通型のタンパク質であり、コリン作動性神経での高親和性コリン取り込みを担う。CHT1は、速い軸索流により神経終末部に輸送される。静止状態ではCHT1の大部分はシナプス小胞膜に局在するが、神経活動時にシナプス小胞の開口放出に伴ってCHT1が形質膜に移行することで、細胞外からのコリン輸送活性が上昇すると考えられる。
    
== 貯蔵、放出 ==  
 
== 貯蔵、放出 ==  
31行目: 31行目:  
== 受容体 ==  
 
== 受容体 ==  
   −
<span> アセチルコリンの受容体は、ニコチン性アセチルコリン受容体とムスカリン性アセチルコリン受容体に大別され、それぞれアセチルコリンによるニコチン様作用(骨格筋や神経節での刺激作用)とムスカリン様作用(副交感神経支配器官での刺激作用)を担う。</span>
+
[[Image:Hidemimisawa fig 1.jpg|thumb|300px|'''図1.神経終末におけるアセチルコリンの合成、分布、代謝、受容体''']]
   −
<!--[if !supportLists]--><span lang="EN-US" style="font-family:Wingdings;mso-fareast-font-family:Wingdings; mso-bidi-font-family:Wingdings"><span style="mso-list:Ignore">n&nbsp;</span></span><span>ニコチン性アセチルコリン受容体</span><span lang="EN-US">(nicotinic acetylcholine receptor; nAChR)</span>
+
 アセチルコリンの受容体は、ニコチン性アセチルコリン受容体とムスカリン性アセチルコリン受容体に大別され、それぞれアセチルコリンによるニコチン様作用(骨格筋や神経節での刺激作用)とムスカリン様作用(副交感神経支配器官での刺激作用)を担う。
   −
<span>陽イオン選択性のイオンチャネル内蔵型受容体であり、アセチルコリンやニコチンが結合すると、ごく短時間(ミリ秒単位)に</span><span lang="EN-US">Na<sup>+</sup>, K<sup>+</sup>, Ca<sup>2+</sup></span><span>などのイオン透過性が亢進する。</span><span lang="EN-US">nAChR</span><span>は、神経筋接合部、自律神経節、副腎髄質、中枢神経系などに分布する。ニコチン受容体は、類似構造をもつ複数サブユニットが会合した5</span><span>量体として機能する。様々な動物種で、</span><span lang="EN-US" style="font-family:Symbol">α </span><span lang="EN-US">(</span><span lang="EN-US" style="font-family:Symbol">α</span><span lang="EN-US">1</span><span>〜</span><span lang="EN-US">10), </span><span lang="EN-US" style="font-family:Symbol">β</span><span lang="EN-US"> (</span><span lang="EN-US" style="font-family:Symbol">β</span><span lang="EN-US">1</span><span>〜</span><span lang="EN-US">4), </span><span lang="EN-US" style="font-family:Symbol">γ</span><span lang="EN-US">, </span><span lang="EN-US" style="font-family:Symbol">δ</span><span lang="EN-US">, </span><span lang="EN-US" style="font-family:Symbol">ε</span><span>の</span><span lang="EN-US">17</span><span>種類のサブユニットが存在し、それらの組み合わせにより骨格筋型</span><span lang="EN-US">(Nm)</span><span>と神経型</span><span lang="EN-US">(Nn)</span><span>に大別される。骨格筋型</span><span lang="EN-US">nAChR</span><span>は</span><span lang="EN-US" style="font-family:Symbol">α</span><span lang="EN-US">1</span><span>が</span><span lang="EN-US">2</span><span>個</span><span lang="EN-US">, </span><span lang="EN-US" style="font-family:Symbol">β</span><span lang="EN-US">1, </span><span lang="EN-US" style="font-family:Symbol">δ</span><span lang="EN-US">(</span><span>または</span><span lang="EN-US" style="font-family:Symbol">ε), γ</span><span>が各</span><span lang="EN-US" style="font-family:Symbol">1</span><span>個の</span><span lang="EN-US" style="mso-bidi-font-family:Marlett">5</span><span>量体からなる</span><span>。神経型</span><span lang="EN-US">nAChR</span><span>は、</span><span lang="EN-US">α</span><span>と</span><span lang="EN-US">β</span><span>からなるヘテロ</span><span lang="EN-US">5</span><span>量体、あるいは同一の</span><span lang="EN-US">α</span><span>からなるホモ</span><span lang="EN-US">5</span><span>量体の構造をとるが、サブユニット構成により高度に多様性に富み、それぞれ独自のチャネル特性を持つとされる。</span><span lang="EN-US">1</span><span>つの</span><span lang="EN-US">nAChR</span><span>には</span><span lang="EN-US">2</span><span>分子のアセチルコリンが結合してチャネルを開口させる。パンクロニウム、ベクロニウムなどの</span><span lang="EN-US">Nm</span><span>を遮断する薬物は筋弛緩薬である。バレニクリンは</span><span lang="EN-US">nAChR</span><span>の部分作動薬で、ニコチン依存症に対する禁煙補助薬として用いられる。重症筋無力症では、筋肉型</span><span lang="EN-US">nAChR</span><span>に対する自己抗体の産生が報告されている。</span>
+
=== ニコチン性アセチルコリン受容体(nicotinic acetylcholine receptor; nAChR)===
   −
<!--[if !supportLists]--><span lang="EN-US" style="font-family:Wingdings;mso-fareast-font-family:Wingdings; mso-bidi-font-family:Wingdings"><span style="mso-list:Ignore">n&nbsp;</span></span><span>ムスカリン性アセチルコリン受容体</span> <span lang="EN-US">(muscarinic acetylcholine receptor; mAChR)</span>
+
 陽イオン選択性のイオンチャネル内蔵型受容体であり、アセチルコリンやニコチンが結合すると、ごく短時間(ミリ秒単位)にNa+, K+, Ca2+などのイオン透過性が亢進する。nAChRは、神経筋接合部、自律神経節、副腎髄質、中枢神経系などに分布する。ニコチン受容体は、類似構造をもつ複数サブユニットが会合した5量体として機能する。様々な動物種で、α (α1〜10), β (β1〜4), γ, δ, εの17種類のサブユニットが存在し、それらの組み合わせにより骨格筋型(Nm)と神経型(Nn)に大別される。骨格筋型nAChRはα1が2個, β1, δ(またはε), γが各1個の5量体からなる。神経型nAChRは、αとβからなるヘテロ5量体、あるいは同一のαからなるホモ5量体の構造をとるが、サブユニット構成により高度に多様性に富み、それぞれ独自のチャネル特性を持つとされる。1つのnAChRには2分子のアセチルコリンが結合してチャネルを開口させる。パンクロニウム、ベクロニウムなどのNmを遮断する薬物は筋弛緩薬である。バレニクリンはnAChRの部分作動薬で、ニコチン依存症に対する禁煙補助薬として用いられる。重症筋無力症では、筋肉型nAChRに対する自己抗体の産生が報告されている。
   −
<span lang="EN-US">GTP</span><span>結合蛋白質に共役した代謝型受容体</span><span lang="EN-US">(GPCR)</span><span>であり、</span><span lang="EN-US">M<sub>1</sub></span><span>〜</span><span lang="EN-US">M<sub>5</sub></span><span>の5種類のサブタイプが存在する。</span><span lang="EN-US">M<sub>1</sub>, M<sub>3</sub>, M<sub>5</sub></span><span>は、百日咳毒素非感受性の</span><span lang="EN-US">GTP</span><span>結合蛋白質</span><span lang="EN-US">(G<sub>q/11</sub>)</span><span>と共役して、ホスファチジルイノシトール代謝回転の促進と細胞内</span><span lang="EN-US">Ca<sup>2+</sup></span><span>濃度の上昇を引き起こす。</span><span lang="EN-US">M<sub>2</sub></span><span>と</span><span lang="EN-US">M<sub>4</sub></span><span>は、百日咳毒素感受性の</span><span lang="EN-US">GTP</span><span>結合蛋白質</span><span lang="EN-US">(G<sub>i/o</sub>)</span><span>と共役し、アデニル酸シクラーゼを抑制して細胞内</span><span lang="EN-US">cAMP</span><span>濃度の低下や、内向き整流</span><span lang="EN-US">K<sup>+</sup></span><span>チャネルの活性化を引き起こす。</span><span lang="EN-US">mAChR</span><span>は、副交感神経支配器官に分布して、消化管や肺などの平滑筋収縮や分泌腺刺激、心臓機能の抑制などを担う。また中枢神経系、末梢神経系にも広く分布して神経伝達の修飾に関与する。ベタネコールやピロカルピンなどのコリンエステル類および天然アルカロイドが作用薬として、アトロピンと類似構造をもつ天然または合成アルカロイドが遮断薬として、どちらも臨床適応される。完全にサブタイプ特異的なリガンド開発は困難とされているが、幾つかのサブタイプに対する作用薬またはアロステリックリガンドが、アルツハイマー病や統合失調症の創薬ターゲットとして注目されている。</span><br>
+
=== ムスカリン性アセチルコリン受容体 (muscarinic acetylcholine receptor; mAChR)===
   −
[[Image:Hidemimisawa fig 1.jpg|図1 神経終末におけるアセチルコリンの合成、分布、代謝、受容体]]
+
 GTP結合タンパク質に共役した代謝型受容体(GPCR)であり、M1〜M5の5種類のサブタイプが存在する。M1, M3, M5は、百日咳毒素非感受性のGTP結合タンパク質(Gq/11)と共役して、ホスファチジルイノシトール代謝回転の促進と細胞内Ca2+濃度の上昇を引き起こす。M2とM4は、百日咳毒素感受性のGTP結合タンパク質(Gi/o)と共役し、アデニル酸シクラーゼを抑制して細胞内cAMP濃度の低下や、内向き整流K+チャネルの活性化を引き起こす。mAChRは、副交感神経支配器官に分布して、消化管や肺などの平滑筋収縮や分泌腺刺激、心臓機能の抑制などを担う。また中枢神経系、末梢神経系にも広く分布して神経伝達の修飾に関与する。ベタネコールやピロカルピンなどのコリンエステル類および天然アルカロイドが作用薬として、アトロピンと類似構造をもつ天然または合成アルカロイドが遮断薬として、どちらも臨床適応される。完全にサブタイプ特異的なリガンド開発は困難とされているが、幾つかのサブタイプに対する作用薬またはアロステリックリガンドが、アルツハイマー病や統合失調症の創薬ターゲットとして注目されている。
    
== 主たるアセチルコリン含有神経の分布 ==  
 
== 主たるアセチルコリン含有神経の分布 ==  
   −
<span> 中枢神経系でのアセチルコリン含有神経(コリン作動性神経)は、限局した脳部位に存在し、</span><span lang="EN-US">Ch1</span><span>〜</span><span lang="EN-US">8</span><span>に分類される。細胞体から長い軸索を伸ばす投射神経と、比較的短い軸索を伸ばす局所回路神経に大別される。</span>
+
[[Image:Hidemimisawa fig 2.jpg|thumb|300px|'''図2.ラット脳のアセチルコリン含有神経の分布:投射神経(上)と局所回路神経(下)''']]
   −
<!--[if !supportLists]--><span lang="EN-US" style="font-family:Wingdings;mso-fareast-font-family:Wingdings; mso-bidi-font-family:Wingdings"><span style="mso-list:Ignore">n&nbsp;</span></span><span>投射神経(および代表的投射部位)</span>
+
 中枢神経系でのアセチルコリン含有神経(コリン作動性神経)は、限局した脳部位に存在し、Ch1〜8に分類される。細胞体から長い軸索を伸ばす投射神経と、比較的短い軸索を伸ばす局所回路神経に大別される。
   −
<span lang="EN-US">Ch1: </span><span>内側中隔野から海馬へ</span>
+
=== 投射神経(および代表的投射部位)===
   −
<span lang="EN-US">Ch2: </span><span>対角帯垂直脚から海馬へ</span>
+
Ch1: 内側中隔野から海馬へ
   −
<span lang="EN-US">Ch3: </span><span>対角帯水平脚から嗅球へ</span>
+
Ch2: 対角帯垂直脚から海馬へ
   −
<span lang="EN-US">Ch4: </span><span>マイネルト基底核や無名室から大脳皮質や扁桃体へ</span>
+
Ch3: 対角帯水平脚から嗅球へ
   −
<span lang="EN-US">Ch5: </span><span>脚橋被蓋核から視床へ</span>
+
Ch4: マイネルト基底核や無名室から大脳皮質や扁桃体へ
   −
<span lang="EN-US">Ch6: </span><span>外背側被蓋核から視床へ</span>
+
Ch5: 脚橋被蓋核から視床へ
   −
<span lang="EN-US">Ch7: </span><span>内側手綱核から脚間核へ</span>
+
Ch6: 外背側被蓋核から視床へ
   −
<span lang="EN-US">Ch8: </span><span>二丘傍核から上丘へ</span>
+
Ch7: 内側手綱核から脚間核へ
   −
<span>その他:脳の運動神経諸核および脊髄の運動神経から筋肉へ、交感神経節前神経(脊髄側角)から節後神経へ</span>
+
Ch8: 二丘傍核から上丘へ
   −
<!--[if !supportLists]--><span lang="EN-US" style="font-family:Wingdings;mso-fareast-font-family:Wingdings; mso-bidi-font-family:Wingdings"><span style="mso-list:Ignore">n&nbsp;</span></span><span>局所回路神経</span>
+
その他:脳の運動神経諸核および脊髄の運動神経から筋肉へ、交感神経節前神経(脊髄側角)から節後神経へ
   −
<span>線条体、側坐核、嗅結節、カレハ核などに小型の介在神経が存在する。</span><br>
+
=== 局所回路神経 ===
   −
[[Image:Hidemimisawa fig 2.jpg|図2 ラット脳のアセチルコリン含有神経の分布:投射神経(上)と局所回路神経(下)]]
+
 線条体、側坐核、嗅結節、カレハ核などに小型の介在神経が存在する。
    
== 機能 ==
 
== 機能 ==
   −
<span lang="EN-US" style="font-family:Wingdings;mso-fareast-font-family:Wingdings; mso-bidi-font-family:Wingdings"><span style="mso-list:Ignore">n&nbsp;</span></span><span>大脳皮質</span>
+
=== 大脳皮質 ===
   −
<span>前脳基底部のコリン作動性神経は、大脳皮質の広範な領域に投射して、アセチルコリンを供給する。投射を受ける細胞(主として錐体細胞)との間には明確なシナプス構造が認められる場合と、認められない場合があり、後者の場合を拡散性伝達</span><span lang="EN-US">(diffuse transmission)</span><span>と呼ぶことがある。アセチルコリンは、一般的には錐体細胞の興奮性を上昇させるが、一方で錐体細胞サブタイプごとに作用が異なることも知られている。さらに、アセチルコリンは</span><span lang="EN-US">GABA</span><span>作動性の抑制性介在神経にも作用する。大脳皮質のアセチルコリンは、脳の感覚入力処理におけるSN比の調整に関与する「感覚ゲート」を駆動するとされる。この働きは認知機能の基盤となる注意、集中などに重要であり、アルツハイマー病や統合失調症の患者ではこの機能に変化が見られることが知られている。</span>
+
 前脳基底部のコリン作動性神経は、大脳皮質の広範な領域に投射して、アセチルコリンを供給する。投射を受ける細胞(主として錐体細胞)との間には明確なシナプス構造が認められる場合と、認められない場合があり、後者の場合を拡散性伝達(diffuse transmission)と呼ぶことがある。アセチルコリンは、一般的には錐体細胞の興奮性を上昇させるが、一方で錐体細胞サブタイプごとに作用が異なることも知られている。さらに、アセチルコリンはGABA作動性の抑制性介在神経にも作用する。大脳皮質のアセチルコリンは、脳の感覚入力処理におけるSN比の調整に関与する「感覚ゲート」を駆動するとされる。この働きは認知機能の基盤となる注意、集中などに重要であり、アルツハイマー病や統合失調症の患者ではこの機能に変化が見られることが知られている。
   −
<!--[if !supportLists]--><span lang="EN-US" style="font-family:Wingdings;mso-fareast-font-family:Wingdings; mso-bidi-font-family:Wingdings"><span style="mso-list:Ignore">n&nbsp;</span></span><span>大脳基底核</span>
+
===大脳基底核===
   −
 運動制御に重要とされる線条体の</span><span lang="EN-US">GABA</span><span>作動性投射神経の機能は、線条体神経の1〜2%を占めるコリン作動性介在神経と黒質緻密部からのドパミン神経入力によって調節される。パーキンソン病患者では、ドパミンの欠乏とそれに伴うアセチルコリン放出の増加により、大脳基底核の神経回路が抑制された状態となる。
+
 運動制御に重要とされる線条体のGABA作動性投射神経の機能は、線条体神経の1〜2%を占めるコリン作動性介在神経と黒質緻密部からのドパミン神経入力によって調節される。パーキンソン病患者では、ドパミンの欠乏とそれに伴うアセチルコリン放出の増加により、大脳基底核の神経回路が抑制された状態となる。
   −
<!--[if !supportLists]--><span lang="EN-US" style="font-family:Wingdings;mso-fareast-font-family:Wingdings; mso-bidi-font-family:Wingdings"><span style="mso-list:Ignore">n&nbsp;</span></span><span>中脳</span>
+
===中脳===
   −
 脚橋被蓋核と背外側被蓋核のコリン作動性神経は上行性と下降性の2種類の投射経路をもつ。視床へ投射する上行性投射系は、網様体賦活系の一部として睡眠サイクルや覚醒レベルの調節に関与する。脳幹網様体へ投射する下降性投射系は歩行運動、姿勢反射、筋緊張の調節などに関与する。また、脚橋被蓋核のコリン作動性神経は視床のほか大脳基底核にも投射する。特に、黒質緻密部のドパミン神経細胞に投射して、ドパミンの放出を促進する。パーキンソン病患者では、この部位のコリン作動性神経が減少することでドパミン放出が減弱していることも病状の一因になると考えられている。
+
 脚橋被蓋核と背外側被蓋核のコリン作動性神経は上行性と下降性の2種類の投射経路をもつ。視床へ投射する上行性投射系は、網様体賦活系の一部として睡眠サイクルや覚醒レベルの調節に関与する。脳幹網様体へ投射する下降性投射系は歩行運動、姿勢反射、筋緊張の調節などに関与する。また、脚橋被蓋核のコリン作動性神経は視床のほか大脳基底核にも投射する。特に、黒質緻密部のドパミン神経細胞に投射して、ドパミンの放出を促進する。パーキンソン病患者では、この部位のコリン作動性神経が減少することでドパミン放出が減弱していることも病状の一因になると考えられている。
    
== 非神経性アセチルコリン ==
 
== 非神経性アセチルコリン ==

案内メニュー