「塩素チャネル」の版間の差分

　塩素チャネルとして最初にシビレエイ（学名 Torpedo marmorata）の発電器官からクローニングされた遺伝子ファミリーに属するものである<ref><pubmed>18307107</pubmed></ref>。哺乳類では9種類知られており、そのうち神経系に発現が知られているのは主にClC-2・-3・-4・-6・-7である。ClC-2は主に形質膜に分布して電位感受性塩素チャネルとして機能し、その他のClC-3・-4・-6・-7は主に細胞内小胞膜に分布し、チャネルというよりは、むしろCl^-/H⁺-交換輸送体として機能すると考えられている。<br>  

　細胞内Ca²⁺濃度の上昇に応じて活性化される塩素チャネルである。古くから神経系の細胞を含む様々な細胞種で確認されていた最も典型的なCaCCの主な責任分子が、近年Anoctamin/TMEM16ファミリーのAno1/TMEM16A及びAno2/TMEM16Bであることが確定した<ref><pubmed>22090471</pubmed></ref><ref><pubmed>19827947</pubmed></ref>。また、卵黄状黄斑ジストロフィ（ベスト病）の原因遺伝子として主に網膜色素上皮に発現し、神経系全般にも或る程度の発現が認められているBestrophinファミリー（Best1-4）もCaCC活性を持つことが知られている<ref><pubmed>18391176</pubmed></ref>。（なお、かつてCaCCの候補として挙げられていたCLCA及びTTYHファミリーのCaCCとしての機能については、現在否定的な見解が占める。）<br>  

　典型的には細胞容積の増大に伴い開口する塩素チャネルである。神経系の細胞を含むあらゆる細胞種で容積増大により最も多く活性化されるのが、細胞容積感受性外向整流性アニオンチャネル（volume-sensitive outwardly rectifying anion channel; VSOR）と呼ばれるものであるが、その分子実体はまだ解明されていない<ref><pubmed>19171657</pubmed></ref>。その他、マキシアニオンチャネル（maxi-anion channel）<ref><pubmed>19340557</pubmed></ref>と呼ばれるものや、上述のClC-2・Best1も容積感受性があることが知られている。<br>  

　嚢胞性線維症（cystic fibrosis）の原因遺伝子として同定されたCFTRは、神経系でも或る程度の発現が報告されている。cAMP依存性リン酸化酵素（PKA）によるリン酸化を通じて活性化される塩素チャネルである<ref><pubmed>18304008</pubmed></ref>。<br>  

　細胞容積感受性塩素チャネルとして代表的なVSORやマキシアニオンチャネルの分子実体は未だ明らかになっていないが、様々な大きさのポリエチレングリコールポリマーによるチャネル電流の抑制程度の検討から、それぞれのポアの内径が約0.6 nm、1.3 nmと推定されている[6][9]。このことはVSORがグルタミン酸（分子径～0.35 nm）透過性を持つこと、マキシアニオンチャネルがATP（～0.65 nm）透過性を持つことと合致する。  

[[Image:CFTR.gif|thumb|right|620px|'''図3 CFTRチャネル'''<br>リン酸化領域（R domain）により結ばれた２つの膜貫通領域（MSD）とATP結合領域（NBD）のペアが向かい合ってチャネルが形成される(<ref name=ref8 />より転載)。]]　CFTRチャネルは12個の膜貫通部位を持ち、そのうちの6個ずつが1組で１つの膜貫通領域（membrane-spanning (transmembrane) domain; MSD (TMD)）を構成し、それぞれのMSDについて細胞質側に1つのATP結合領域（nucleotide-binding domain; NBD）が連結する。さらに、PKA によるリン酸化を受ける調節領域（Rドメイン）が２つのMSD-NBDペアを連結し、それらのペアが向かい合わせの配向を取ることにより、チャネルが形成されると考えられている。Rドメインがリン酸化を受けた状態でNBDにATPが結合すると、NBDの二量体化に伴ってチャネルゲートが開き、その後ATPの加水分解によりNBD二量体が解離し、チャネルゲートが閉じると考えられている[10]。 <br>  

　ClC-2は神経系では広く神経・グリアともに、また胎生期・生後ともに[11]、その発現が認められる。ClC-3･-4･-6･-7も神経系に広く発現しているが、そのほとんどが細胞内小胞膜上（エンドソーム・リソソーム等、ClC-3は一部のシナプス小胞にも）に分布している。  

　神経系での発現は上皮細胞に比して少ないが、脳内の広範な部位の神経細胞、但し細胞膜上よりもむしろ細胞質内に多くチャネルの発現が認められるとの報告がある[12]。一方、グリアではあまり発現は認められていない。  

　Ano1/TMEM16Aが発現する後根神経節細胞は細胞内Cl^–濃度が高く（&gt;30 mM）、古くからCaCC活性化による活動電位の後脱分極相の形成が知られている。即ち、この神経でのAno1/TMEM16Aの活性化は膜興奮性を高め、それが例えば発痛物質ブラジキニンの作用後の細胞内Ca²⁺濃度上昇に伴う痛覚神経の発火頻度上昇に関わることが知られている[13]。また、嗅神経の嗅毛では、におい物質のGタンパク質共役型受容体への結合により、cAMP依存性陽イオンチャネルとともにAno2/TMEM16Bが活性化され、ともに脱分極性の電流をもたらすことで嗅神経の発火を誘起することが知られている。但し、Ano2/TMEM16B KOマウスでそのCaCC成分が消失しても、嗅覚自体にはそれほど強い影響を与えないことも報告されている[14]。一方、細胞内Cl–濃度が低い（&lt;10 mM）多くの成熟神経細胞では、CaCC活性は膜興奮性を抑制する。例えば海馬の錐体細胞では、活動電位中のCa²⁺流入により活性化されたAno2/TMEM16Bによる活動電位の再分極の促進や、興奮性シナプス入力時のCa²⁺流入により活性化されたAno2/TMEM16Bによるシナプス後電位の抑制が認められている[15]。 <br>　Best1については、近年アストログリアの主なCaCCであると報告されると同時に、同チャネルを通じてグルタミン酸やGABAがアストログリアから周囲に放出されることにより、シナプス機能や神経興奮性の調節が行われるとの報告がなされた[16][17]。Best2はかつて嗅神経でのCaCC候補の1つであったが、Best2 KOマウスとWTマウスでCaCCに大きな相違が認められず、後に嗅神経でのCaCCは上記のようにAno2/TMEM16Bによることが確定している。Best3・Best4の神経系での機能は未だ調べられていない。BestrophinチャネルはHCO3^–に対する透過性が高く、またL型電位依存性Ca²⁺チャネルとの相互作用を介してCa²⁺流入量も変化させうることから、細胞内Ca²⁺動態やpHの恒常性維持にも寄与している可能性が示唆されている[3][4]。  

　細胞膨張時の細胞容積感受性塩素チャネル活性化の主たる役割は、細胞内Cl^–の流出を促して細胞内浸透圧を減少させることにより、細胞容積を元の大きさに戻すこと（調節性容積減少; regulatory volume decrease; RVD）である。但し、その達成にはK+流出も同時に起こって電気的中性が保たれることで、持続的な正味の溶質（KCl）の流出が起こる必要がある。生理的範囲の神経活動においても、高頻度神経発火中は神経細胞内に向かって正味NaClの流入が起こり、また活動電位の再分極中に神経から放出されたK⁺がCl^–とともに隣接するアストログリアに流入することで、双方の細胞とも膨張しうるが、細胞容積感受性塩素チャネルはそれらの膨張の緩和及び容積の復旧に関わると考えられる。<br>　VSORは細胞膨張時のみならず、種々の受容体刺激を通じて細胞膨張を伴わずに活性化されうることが知られている。その場合は同様に細胞内溶質が流出することにより、細胞容積の縮小が誘起される。この機序はアポトーシスの必要条件となっていることが知られている[5]。また、近年この受容体刺激を介するVSOR活性化は、1細胞上で局所的に誘導されうることが判明し[18]、VSOR活性化が局所的な容積調節を伴う細胞の形態変化や移動を駆動する役割を持つことも示唆されている。<br>　また、VSORはグルタミン酸、マキシアニオンチャネルはグルタミン酸及びATPに対する透過性を持つことから、これらは細胞間情報伝達にも寄与しうることも知られている[5][6]。