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1981年、アカゲザルのポリオーマウイルスSV40の初期遺伝子の上流に位置する72塩基対の反復配列を欠失させると、初期遺伝子の転写量が著しく低下することが見出された。また、この配列を異種の遺伝子と連結すると、その遺伝子の転写量が増加することも見出され、そのような機能をもつ配列をエンハンサーと呼ぶようになった<ref><pubmed>6273820</pubmed></ref><ref><pubmed>6277502</pubmed></ref>。その後、1983年に、マウス免疫グロブリン遺伝子においてもエンハンサーが報告され<ref><pubmed>6409417</pubmed></ref><ref><pubmed>6409418</pubmed></ref>、様々なウイルスおよび真核生物の遺伝子においてもエンハンサーが同定されている。 | 1981年、アカゲザルのポリオーマウイルスSV40の初期遺伝子の上流に位置する72塩基対の反復配列を欠失させると、初期遺伝子の転写量が著しく低下することが見出された。また、この配列を異種の遺伝子と連結すると、その遺伝子の転写量が増加することも見出され、そのような機能をもつ配列をエンハンサーと呼ぶようになった<ref><pubmed>6273820</pubmed></ref><ref><pubmed>6277502</pubmed></ref>。その後、1983年に、マウス免疫グロブリン遺伝子においてもエンハンサーが報告され<ref><pubmed>6409417</pubmed></ref><ref><pubmed>6409418</pubmed></ref>、様々なウイルスおよび真核生物の遺伝子においてもエンハンサーが同定されている。 | ||
エンハンサーは、イントロンなどの非翻訳領域に存在することが多い。通常、多くの遺伝子には複数のエンハンサーが存在し、細胞や時期特異的な発現は別々のエンハンサーで制御される。エンハンサーには転写活性化因子の結合する配列が1個以上存在し、結合する転写活性化因子の多様性と組み合わせにより遺伝子の発現が多様に制御されうる。 | |||
最近、染色体免疫沈降法(Chromatin Immuno-Precipitation, ChIP)とDNAチップによる検出を組み合わせた方法(ChIP-chip法)や、次世代シークエンサーを組み合わせた方法(ChIP-Seq法)などの技術革新により、網羅的なエンハンサー解析が進んでいる<ref name="ref100" /><ref name="ref200" /><ref name="ref7" />。 | 最近、染色体免疫沈降法(Chromatin Immuno-Precipitation, ChIP)とDNAチップによる検出を組み合わせた方法(ChIP-chip法)や、次世代シークエンサーを組み合わせた方法(ChIP-Seq法)などの技術革新により、網羅的なエンハンサー解析が進んでいる<ref name="ref100" /><ref name="ref200" /><ref name="ref7" />。 | ||
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== 作用機序 == | == 作用機序 == | ||
エンハンサーには1個から複数個の転写活性化因子が結合する。プロモーターには転写基本因子(TFIIDなど)が結合し、RNAポリメラーゼIIとともに転写開始複合体が形成される。エンハンサーとプロモーターが離れていても(3Mbpの場合もある)、転写活性化因子と転写開始複合体の両者にコアクチベーターと呼ばれる因子が相互作用することにより、DNAはループを形成しエンハンサーとプロモーターが接近し、転写が促進されると考えられている<ref><pubmed>22855826</pubmed></ref><ref><pubmed>22169023</pubmed></ref> | エンハンサーには1個から複数個の転写活性化因子が結合する。プロモーターには転写基本因子(TFIIDなど)が結合し、RNAポリメラーゼIIとともに転写開始複合体が形成される。エンハンサーとプロモーターが離れていても(3Mbpの場合もある)、転写活性化因子と転写開始複合体の両者にコアクチベーターと呼ばれる因子が相互作用することにより、DNAはループを形成しエンハンサーとプロモーターが接近し、転写が促進されると考えられている<ref><pubmed>22855826</pubmed></ref><ref><pubmed>22169023</pubmed></ref>。このループ構造がどのように転写を促進するのかは完全には解明されていない。細胞核の中では、盛んに転写が起きている領域が存在し、ループ構造が転写の起きている領域への移動に関与するという可能性も考えられている。RNAポリメラーゼIIがRNAの伸長反応を開始後、転写活性化因子とコアクチベーターは新たな転写開始複合体の形成を促進し、転写が次々と起きる。 | ||
エンハンサーとそれに結合した複数の転写活性化因子から成る構造体を、enhanceosomeと呼ぶこともある<ref><pubmed>18206362</pubmed></ref>。<br> | |||
コアクチベーターには、CBPやp300といったヒストンアセチルトランスフェラーゼ(histone acetyltransferase; HAT) | コアクチベーターには、CBPやp300といったヒストンアセチルトランスフェラーゼ(histone acetyltransferase; HAT)活性を持つものがあり、ヒストンをアセチル化する<ref><pubmed>21131905</pubmed></ref><ref><pubmed>19698979</pubmed></ref>。アセチル化されたヒストンでは、DNAとの間の結合が弱まり、転写因子がDNAに結合しやすくなると考えられている。また、クロマチン再構成複合体(chromatin remodeling complex)は転写活性化因子に結合し、ATP依存的にヌクレオソームの配置を変更したり、分解する<ref><pubmed>20513433</pubmed></ref><ref><pubmed>10500090</pubmed></ref>。その結果、より多くの転写活性化因子がエンハンサーに結合することができ、プロモーターでは転写開始複合体が容易に形成され、転写が促進される。<br> | ||
エンハンサーでは、ヒストンの翻訳後修飾が他の領域と異なり、ヒストンH3の4番目のリジンがモノメチル化またはジメチル化される(H3K4me1/ H3K4me2)<ref><pubmed>17277777</pubmed></ref>。また、H3.3やH2A.Zを含むヌクレオソームが存在し<ref><pubmed>19633671</pubmed></ref>、通常のヌクレオソームより不安定なため、転写活性化因子がDNAと容易に相互作用できると考えられている。ヒストンH3.3やH2A.Zを含むヌクレオソームは、プロモーターにも存在するが、ヒストンH3の4番目のリジンはトリメチル化されている(H3K4me3)。さらに、エンハンサーにおけるヒストンは、転写の活性化の状態によって様々に修飾される。例えば、ヒトES細胞では、エンハンサーが働いている時はヒストンH3の27番目のリジンがアセチル化されるが(H3K27ac)、機能していない時はメチル化される(H3K27me3)ことが知られている<ref><pubmed>21160473</pubmed></ref>。<br> | エンハンサーでは、ヒストンの翻訳後修飾が他の領域と異なり、ヒストンH3の4番目のリジンがモノメチル化またはジメチル化される(H3K4me1/ H3K4me2)<ref><pubmed>17277777</pubmed></ref>。また、H3.3やH2A.Zを含むヌクレオソームが存在し<ref><pubmed>19633671</pubmed></ref>、通常のヌクレオソームより不安定なため、転写活性化因子がDNAと容易に相互作用できると考えられている。ヒストンH3.3やH2A.Zを含むヌクレオソームは、プロモーターにも存在するが、ヒストンH3の4番目のリジンはトリメチル化されている(H3K4me3)。さらに、エンハンサーにおけるヒストンは、転写の活性化の状態によって様々に修飾される。例えば、ヒトES細胞では、エンハンサーが働いている時はヒストンH3の27番目のリジンがアセチル化されるが(H3K27ac)、機能していない時はメチル化される(H3K27me3)ことが知られている<ref><pubmed>21160473</pubmed></ref>。<br> | ||