「カイニン酸型グルタミン酸受容体」の版間の差分

　カイニン酸受容体の分子構造は、同じイオンチャンネル型グルタミン酸受容体であるAMPA受容体と多くの共通点を有する<ref name=ref1><pubmed> 21256604 </pubmed></ref>。他のイオンチャンネル型受容体が5つのサブユニットからなる5量体構造をとるのに対し、AMPA受容体と同様に4量体構造の受容体チャンネルを構成すると考えられている。同様に、各サブユニットの膜トポロジーについても、4つの疎水性配列M1-4のうち、M1、M3、M4は膜貫通ドメインを構成するが、M2は細胞膜を貫通せずヘアピンループ状に細胞内→細胞内へと折り返す点はAMPA受容体と共通である<ref><pubmed> 8041762　</pubmed></ref>。また、N末ドメイン（N-terminal domain: NTD）を介したサブユニット間の相互作用を介してヘテロ4量体を構成すると考えられている<ref><pubmed> 11498054　</pubmed></ref>。リガンド結合ドメイン（ligand-binding domain: LBD）はM1よりN末とM3-M4間の2つの細胞外領域が関与し、この点でもAMPA受容体と同様である<ref><pubmed> 15721240　</pubmed></ref>。GluK1、GluK2がRNA編集によるイオン透過性の修飾を受け、これが発達依存的にコントロールされる点もAMPA受容体サブユニットGluA2と類似する。

　他の神経伝達物質受容体タンパクと同じく、カイニン酸受容体も足場タンパクや副次的サブユニットとの相互作用により受容体輸送の制御を受けてシナプスやシナプス外に局在化し、また機能的修飾を受ける。カイニン酸受容体の局在と機能を制御する修飾タンパクとして初めて報告されたのが、興奮性シナプスのシナプス後肥厚の主要な構成タンパクであるPSD95（SAP90）である<ref><pubmed> 9808460　</pubmed></ref>。PSD95はGluK2と結合してクラスター形成を促し、脱感作を抑制する。その後、結合分子のスクリーニングから、いくつかの修飾タンパクが受容体輸送やチャンネルの性質を変化させることが報告されている。さらに、リン酸化、パルミトイル化、SUMO化などの翻訳後修飾もカイニン酸受容体の機能的多様性と特異的局在化に影響を与えることも見いだされている。

　副次的サブユニットとして、Neto1、 Neto2が同定されている。海馬CA3野苔状線維シナプスではNeto1はカイニン酸受容体の分布には影響しないが、カイニン酸受容体を介する遅い興奮性シナプス後電位の発生に必須であることが示されている<ref><pubmed> 21623363　</pubmed></ref>。

==== 抑制ニューロン ====

　薬理学的アプローチにより、選択性の高いサブユニット特異的アンタゴニストの開発が試みられてきた。GluK1選択的アンタゴニストとして、LY382884が用いられてきたが、近年では、天然化合物であるウィラルジンの構造を基に合成されたUBP310やACET（UBP316）などのより特異性の高い薬剤が用いられている。UBPシリーズのアンタゴニストはGluK1に対して選択性があるが、UBP310はGluK3やGluK2/GluK5に対してもアンタゴニストとして作用することが報告されている。

[[ファイル:Etsukosuzuki_Fig2.png|thumb|350px|'''図2．スライスパッチクランプ法を用いて記録した海馬CA3野苔状線維シナプスのAMPA受容体とカイニン酸受容体を介する二成分からなる興奮性シナプス後電流（EPSC）の例（未発表データ）'''<br>標準液中で記録したEPSCにはAMPA受容体を介する速い成分とカイニン酸受容体を介する遅い成分の両者が混在する。選択的なAMPA受容体アンタゴニスト(GYKI 53655、 30 μM）存在下で記録したカイニン酸受容体応答（赤トレース）を、標準液中で記録した波形（黒トレース）から減算し、AMPA受容体応答（青トレース）を抽出した。]]

　当初はAMPA受容体とカイニン酸受容体を区別するための選択的な薬剤が存在せず、中枢神経系におけるカイニン酸受容体の機能を研究することは難しかったが、GYKI53655などのAMPA受容体選択的なアンタゴニストの登場により、AMPA受容体を介した成分と分離することが可能となった<ref><pubmed> 7826635　</pubmed></ref>。最初にカイニン酸受容体を介した興奮性シナプス後電流（EPSC）が薬理学的に分離されたのは、海馬CA3野の苔状線維シナプスであった（<ref><pubmed> 9217159　</pubmed></ref>、<ref><pubmed> 9217158　</pubmed></ref>）。カイニン酸受容体が介するシナプス応答は、海馬CA3野の同じ錐体細胞から得られるAMPA受容体を介するシナプス応答に比べてゆっくりとした時間経過を示す（図2）。カイニン酸受容体を介するシナプス応答のピーク振幅は、AMPA受容体を介するシナプス応答の～10 %程度と小さな割合だが、持続時間が長いため興奮性シナプス後電位（EPSP）の加重によるスパイク発生に寄与すると考えられている。また、Gタンパク質を仲介する代謝型受容体の作用様式で、海馬CA1野の抑制ニューロン終末からのGABA放出を抑制するという報告や、遅い後過分極（Slow after hyperpolarization: slow AHP）を抑制するという報告もある。

　カイニン酸受容体がシナプス前部に発現しており、神経伝達物質の放出を調節する作用を持つことが報告されている。シナプス前部でのカイニン酸受容体の機能的意義は、古くは海馬CA3野の遊離神経終末を用いた研究により示されてきた。シナプス前部のカイニン酸受容体の作用の特徴として、投与するカイニン酸の濃度により双方向性に変化することが知られている。すなわち、低濃度のカイニン酸投与は神経伝達物質の放出を増大させるが、高濃度のカイニン酸投与は抑制することが海馬CA3野苔状線維シナプスなどで示されており、イオンチャンネル型のカイニン酸受容体がシナプス前部を脱分極させることで神経伝達物質放出を調節するというメカニズムが提唱されている。（<ref><pubmed> 10718745　</pubmed></ref>、<ref><pubmed> 11747895　</pubmed></ref>、<ref><pubmed> 11239159　</pubmed></ref>）。

　マウスないしラットでのカイニン酸腹腔内投与は、発作性神経活動やヒトの側頭葉てんかんで見られるような神経損傷パターンを引き起こすことから、実験的てんかんモデルとして広く用いられてきた。GluK2を欠損させたマウスでは、海馬CA3野錐体細胞のカイニン酸への感受性が低下しており、またカイニン酸投与を行ってもてんかん発作を生じない。GluK1選択的アンタゴニストは、ムスカリン性アセチルコリン受容体アゴニストのピロカロピン投与や電気刺激によって引き起こされる海馬スライスでのてんかん様活動やin vivoでの発作性神経活動を抑える。てんかん原生を獲得した海馬歯状回には異所性に苔状線維投射が生じるが、この異所性シナプスではカイニン酸受容体応答を生じるようになる。

　疼痛の研究は片頭痛の動物モデルに適応されてきている。脳幹三叉神経核尾側の神経細胞は、カプサイシンによる髄膜への侵害刺激に反応してc-Fosが発現するが、スマトリプタンやジヒドロエルゴタミンなどの片頭痛に効果的な薬物の前処置によりc-Fosの発現は低下し、GluK1アンタゴニストも同様の効果を示すことが報告されている。