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「カイニン酸型グルタミン酸受容体」の版間の差分
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<font size="+1">[http://researchmap.jp/esuzuki 鈴木 江津子]、[http://researchmap.jp/haruyukikamiya 神谷 温之]</font><br> | <font size="+1">[http://researchmap.jp/esuzuki 鈴木 江津子]、[http://researchmap.jp/haruyukikamiya 神谷 温之]</font><br> | ||
''北海道大学 医学研究科神経生物学分野''<br> | ''北海道大学 医学研究科神経生物学分野''<br> | ||
DOI XXXX/XXXX 原稿受付日：2013年7月30日 原稿完成日：2013年月日<br> | DOI [[XXXX]]/XXXX 原稿受付日：2013年7月30日 原稿完成日：2013年月日<br> | ||
担当編集委員：[http://researchmap.jp/Bito 尾藤 晴彦]（東京大学 大学院医学系研究科 神経生化学分野）<br> | 担当編集委員：[http://researchmap.jp/Bito 尾藤 晴彦]（東京大学 大学院医学系研究科 神経生化学分野）<br> | ||
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カイニン酸型グルタミン酸受容体（カイニン酸受容体）は、[[AMPA型グルタミン酸受容体]]、[[NMDA型グルタミン酸受容体]]に次ぐ第3の[[イオンチャンネル型グルタミン酸受容体]] | カイニン酸型グルタミン酸受容体（カイニン酸受容体）は、[[AMPA型グルタミン酸受容体]]、[[NMDA型グルタミン酸受容体]]に次ぐ第3の[[イオンチャンネル型グルタミン酸受容体]]である。AMPA型グルタミン酸受容体やNMDA型グルタミン酸受容体は[[中枢神経系]]の[[興奮性シナプス]]に広く分布するのに対し、カイニン酸受容体は[[海馬]][[CA3野]][[苔状線維]]シナプスなど特定のシナプスに局在する傾向がある。また、AMPA型グルタミン酸受容体やNMDA型グルタミン酸受容体は興奮性シナプス伝達に直接的に寄与するのに対し、カイニン酸受容体は神経細胞の興奮性や[[シナプス伝達]]の調節因子として機能することが多い。 | ||
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[[ファイル:Etaukosuzuki_Fig1.png|thumb|250px|'''図1．カイニン酸受容体サブユニットの膜トポロジーと機能ドメイン'''<br>グルタミン酸はリガンド結合ドメインLBDに結合し、N末ドメインNTDはヘテロ4量体形成に関わる。（<ref name=ref1 />より改変）]] | [[ファイル:Etaukosuzuki_Fig1.png|thumb|250px|'''図1．カイニン酸受容体サブユニットの膜トポロジーと機能ドメイン'''<br>グルタミン酸はリガンド結合ドメインLBDに結合し、N末ドメインNTDはヘテロ4量体形成に関わる。（<ref name=ref1 />より改変）]] | ||
カイニン酸受容体の分子構造は、他の[[イオンチャンネル]]型[[グルタミン酸]]受容体、中でも特にAMPA型グルタミン酸受容体と多くの共通点を有する<ref name=ref1><pubmed> 21256604 </pubmed></ref>。[[アセチルコリン受容体]]、[[GABA受容体]]、[[グリシン受容体]]など他のイオンチャンネル型受容体が5つのサブユニットからなる5量体構造をとるのに対し、他のイオンチャンネル型グルタミン酸受容体と同様に4量体構造の受容体チャンネルを構成すると考えられている。同様に、各サブユニットの膜トポロジーについても、4つの疎水性配列M1-4のうち、M1、M3、M4は膜貫通ドメインを構成するが、M2は細胞膜を貫通せずヘアピンループ状に細胞内→細胞内へと折り返す点はAMPA型グルタミン酸受容体と共通である<ref><pubmed> 8041762 </pubmed></ref>。また、N末ドメイン（N-terminal domain: NTD）を介したサブユニット間の相互作用を介してヘテロ4量体を構成すると考えられている<ref><pubmed> 11498054 </pubmed></ref>。リガンド結合ドメイン（ligand-binding domain: LBD）はM1よりN末とM3-M4間の2つの細胞外領域が関与し、この点でもAMPA型グルタミン酸受容体と同様である<ref><pubmed> 15721240 </pubmed></ref>。GluK1、GluK2が[[wikipedia:ja:RNA|RNA]]編集による[[イオン透過性]]の修飾を受け、これが発達依存的にコントロールされる点もAMPA型グルタミン酸受容体サブユニットGluA2と類似する。 | |||
== サブユニット == | == サブユニット == | ||
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GluK1-GluK5の5つのサブユニットが存在する。GluK1-GluK3の基本サブユニットと、高親和性サブユニットであるGluK4-GluK5の組み合わせで機能的な受容体が構成される。 | GluK1-GluK5の5つのサブユニットが存在する。GluK1-GluK3の基本サブユニットと、高親和性サブユニットであるGluK4-GluK5の組み合わせで機能的な受容体が構成される。 | ||
カイニン酸受容体サブユニットはクローニングされたcDNAライブラリーの種類によりいくつかの呼称が併存し、それぞれの関連が分かりにくいなどの弊害が指摘されてきた。そこで、IUPHAR（The International Union of Basic and Clinical Pharmacology: 国際薬理学連合）の主導により呼称の統一が図られた。現在では、2009年に提案されたGluK1-GluK5の表記が広く用いられている<ref><pubmed> 18655795 </pubmed></ref>。これ以前は、GluR5-GluR7（GluK1-GluK3に相当）およびKA1-KA2（GluK4-GluK5に相当）という呼称が普及していた。以前の文献を参照する際には以下の新旧表記対照表を参照されたい。 | カイニン酸受容体サブユニットはクローニングされたcDNAライブラリーの種類によりいくつかの呼称が併存し、それぞれの関連が分かりにくいなどの弊害が指摘されてきた。そこで、IUPHAR（The [[International Union of Basic and Clinical Pharmacology]]: 国際薬理学連合）の主導により呼称の統一が図られた。現在では、2009年に提案されたGluK1-GluK5の表記が広く用いられている<ref><pubmed> 18655795 </pubmed></ref>。これ以前は、GluR5-GluR7（GluK1-GluK3に相当）およびKA1-KA2（GluK4-GluK5に相当）という呼称が普及していた。以前の文献を参照する際には以下の新旧表記対照表を参照されたい。 | ||
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他の[[神経伝達物質受容体]]タンパクと同じく、カイニン酸受容体も[[足場タンパク]]や[[副次的サブユニット]]との相互作用により受容体輸送の制御を受けてシナプスやシナプス外に局在化し、また機能的修飾を受ける。カイニン酸受容体の局在と機能を制御する修飾タンパクとして初めて報告されたのが、興奮性シナプスの[[シナプス後肥厚]]の主要な構成タンパクである[[PSD95]]（[[SAP90]]）である<ref><pubmed> 9808460 </pubmed></ref>。PSD95はGluK2と結合してクラスター形成を促し、[[脱感作]]を抑制する。その後、結合分子のスクリーニングから、いくつかの修飾タンパクが受容体輸送やチャンネルの性質を変化させることが報告されている。さらに、[[リン酸化]]、[[パルミトイル化]]、[[SUMO化]]などの[[wikipedia:ja:翻訳後修飾|翻訳後修飾]]もカイニン酸受容体の機能的多様性と特異的局在化に影響を与えることも見いだされている。 | 他の[[神経伝達物質受容体]]タンパクと同じく、カイニン酸受容体も[[足場タンパク]]や[[副次的サブユニット]]との相互作用により受容体輸送の制御を受けてシナプスやシナプス外に局在化し、また機能的修飾を受ける。カイニン酸受容体の局在と機能を制御する修飾タンパクとして初めて報告されたのが、興奮性シナプスの[[シナプス後肥厚]]の主要な構成タンパクである[[PSD95]]（[[SAP90]]）である<ref><pubmed> 9808460 </pubmed></ref>。PSD95はGluK2と結合してクラスター形成を促し、[[脱感作]]を抑制する。その後、結合分子のスクリーニングから、いくつかの修飾タンパクが受容体輸送やチャンネルの性質を変化させることが報告されている。さらに、[[リン酸化]]、[[パルミトイル化]]、[[SUMO化]]などの[[wikipedia:ja:翻訳後修飾|翻訳後修飾]]もカイニン酸受容体の機能的多様性と特異的局在化に影響を与えることも見いだされている。 | ||
副次的サブユニットとして、[[Neto1]]、[[Neto2]] | 副次的サブユニットとして、[[Neto1]]、[[Neto2]]が同定されている。海馬[[CA3]]野苔状線維シナプスではNeto1はカイニン酸受容体の分布には影響しないが、カイニン酸受容体を介する[[遅い興奮性シナプス後電位]]の発生に必須であることが示されている<ref><pubmed> 21623363 </pubmed></ref>。 | ||
== 分布 == | == 分布 == | ||
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==== 抑制性ニューロン ==== | ==== 抑制性ニューロン ==== | ||
海馬[[CA1]]野の[[抑制性ニューロン]]には、GluK1、GluK2とGluK5が発現している。 | |||
==== 小脳 ==== | ==== 小脳 ==== | ||
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当初はAMPA型グルタミン酸受容体とカイニン酸受容体を区別するための選択的な薬剤が存在せず、中枢神経系におけるカイニン酸受容体の機能を研究することは難しかったが、[[wikipedia:GYKI53655|GYKI53655]]などのAMPA型グルタミン酸受容体選択的なアンタゴニストの登場により、AMPA型グルタミン酸受容体を介した成分と分離することが可能となった<ref><pubmed> 7826635 </pubmed></ref>。最初にカイニン酸受容体を介した興奮性シナプス後電流（EPSC）が薬理学的に分離されたのは、海馬CA3野の苔状線維シナプスであった（<ref><pubmed> 9217159 </pubmed></ref>、<ref><pubmed> 9217158 </pubmed></ref>）。カイニン酸受容体が介するシナプス応答は、海馬CA3野の同じ錐体細胞から得られるAMPA型グルタミン酸受容体を介するシナプス応答に比べてゆっくりとした時間経過を示す（図2）。カイニン酸受容体を介するシナプス応答のピーク振幅は、AMPA型グルタミン酸受容体を介するシナプス応答の～10 %程度と小さな割合だが、持続時間が長いため興奮性シナプス後電位（EPSP）の加重によるスパイク発生に寄与すると考えられている。また、[[Gタンパク質]]を仲介する[[代謝型受容体]]の作用様式で、海馬CA1野の抑制性ニューロン終末からの[[GABA]]放出を抑制するという報告や、遅い後過分極（Slow after hyperpolarization: slow AHP）を抑制するという報告もある。 | 当初はAMPA型グルタミン酸受容体とカイニン酸受容体を区別するための選択的な薬剤が存在せず、中枢神経系におけるカイニン酸受容体の機能を研究することは難しかったが、[[wikipedia:GYKI53655|GYKI53655]]などのAMPA型グルタミン酸受容体選択的なアンタゴニストの登場により、AMPA型グルタミン酸受容体を介した成分と分離することが可能となった<ref><pubmed> 7826635 </pubmed></ref>。最初にカイニン酸受容体を介した興奮性シナプス後電流（EPSC）が薬理学的に分離されたのは、海馬CA3野の苔状線維シナプスであった（<ref><pubmed> 9217159 </pubmed></ref>、<ref><pubmed> 9217158 </pubmed></ref>）。カイニン酸受容体が介するシナプス応答は、海馬CA3野の同じ錐体細胞から得られるAMPA型グルタミン酸受容体を介するシナプス応答に比べてゆっくりとした時間経過を示す（図2）。カイニン酸受容体を介するシナプス応答のピーク振幅は、AMPA型グルタミン酸受容体を介するシナプス応答の～10 %程度と小さな割合だが、持続時間が長いため興奮性シナプス後電位（EPSP）の加重によるスパイク発生に寄与すると考えられている。また、[[Gタンパク質]]を仲介する[[代謝型受容体]]の作用様式で、海馬CA1野の抑制性ニューロン終末からの[[GABA]]放出を抑制するという報告や、遅い後過分極（Slow after hyperpolarization: slow AHP）を抑制するという報告もある。 | ||
カイニン酸受容体が[[シナプス前部]]に発現しており、[[神経伝達物質]] | カイニン酸受容体が[[シナプス前部]]に発現しており、[[神経伝達物質]]の放出を調節する作用を持つことが報告されている。[[シナプス前]]部でのカイニン酸受容体の機能的意義は、古くは海馬CA3野の遊離神経終末を用いた研究により示されてきた。シナプス前部のカイニン酸受容体の作用の特徴として、投与するカイニン酸の濃度により双方向性に変化することが知られている。すなわち、低濃度のカイニン酸投与は神経伝達物質の放出を増大させるが、高濃度のカイニン酸投与は抑制することが海馬CA3野苔状線維シナプスなどで示されており、イオンチャンネル型のカイニン酸受容体がシナプス前部を[[脱分極]]させることで神経伝達物質放出を調節するというメカニズムが提唱されている。（<ref><pubmed> 10718745 </pubmed></ref>、<ref><pubmed> 11747895 </pubmed></ref>、<ref><pubmed> 11239159 </pubmed></ref>）。 | ||
カイニン酸受容体を高密度に発現する海馬CA3野苔状線維シナプスでは、海馬の他のシナプスと違い、NMDA型グルタミン酸受容体の活性化を必要としないシナプス前性の長期増強が生じることから、カイニン酸受容体と海馬CA3野苔状線維シナプスの長期増強との関連が調べられている。[[ノックアウトマウス]]を用いた研究では、GluK2をノックアウトすると海馬CA3野苔状線維シナプスの長期増強が抑制されるが、GluK1をノックアウトしても影響がない。一方でGluK1のアンタゴニストを投与すると海馬CA3野苔状線維シナプスの[[長期増強]]が抑制されることが報告されており、苔状線維長期増強に関与するカイニン酸受容体のサブユニットに関しては未だ議論の余地があるところである。 | カイニン酸受容体を高密度に発現する海馬CA3野苔状線維シナプスでは、海馬の他のシナプスと違い、NMDA型グルタミン酸受容体の活性化を必要としないシナプス前性の長期増強が生じることから、カイニン酸受容体と海馬CA3野苔状線維シナプスの長期増強との関連が調べられている。[[ノックアウトマウス]]を用いた研究では、GluK2をノックアウトすると海馬CA3野苔状線維シナプスの長期増強が抑制されるが、GluK1をノックアウトしても影響がない。一方でGluK1のアンタゴニストを投与すると海馬CA3野苔状線維シナプスの[[長期増強]]が抑制されることが報告されており、苔状線維長期増強に関与するカイニン酸受容体のサブユニットに関しては未だ議論の余地があるところである。 | ||
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==== てんかん ==== | ==== てんかん ==== | ||
[[wikipedia:ja:マウス|マウス]]ないし[[wikipedia:ja:ラット|ラット]]でのカイニン酸[[wikipedia:ja:腹腔|腹腔]]内投与は、発作性神経活動や[[wikipedia:ja:ヒト|ヒト]]の[[側頭葉てんかん]]で見られるような神経損傷パターンを引き起こすことから、実験的てんかんモデルとして広く用いられてきた。GluK2を欠損させたマウスでは、海馬CA3野錐体細胞のカイニン酸への感受性が低下しており、またカイニン酸投与を行ってもてんかん発作を生じない。GluK1選択的アンタゴニストは、[[ムスカリン性アセチルコリン受容体]]アゴニストの[[wikipedia:ja:ピロカロピン|ピロカロピン]]投与や電気刺激によって引き起こされる海馬スライスでのてんかん様活動やin | [[wikipedia:ja:マウス|マウス]]ないし[[wikipedia:ja:ラット|ラット]]でのカイニン酸[[wikipedia:ja:腹腔|腹腔]]内投与は、発作性神経活動や[[wikipedia:ja:ヒト|ヒト]]の[[側頭葉てんかん]]で見られるような神経損傷パターンを引き起こすことから、実験的てんかんモデルとして広く用いられてきた。GluK2を欠損させたマウスでは、海馬CA3野錐体細胞のカイニン酸への感受性が低下しており、またカイニン酸投与を行ってもてんかん発作を生じない。GluK1選択的アンタゴニストは、[[ムスカリン性アセチルコリン受容体]]アゴニストの[[wikipedia:ja:ピロカロピン|ピロカロピン]]投与や電気刺激によって引き起こされる海馬スライスでのてんかん様活動やin vivoでの発作性神経活動を抑える。てんかん原生を獲得した海馬[[歯状回]]には異所性に苔状線維投射が生じるが、この異所性シナプスではカイニン酸受容体応答を生じるようになる。 | ||
==== 慢性疼痛 ==== | ==== 慢性疼痛 ==== | ||