「カリウムチャネル」の版間の差分

　ほとんどのカリウムチャネルはポアドメイン形成に関わるタンパク質（αサブユニット）が4つ一組になって働く。カリウムチャネルのαサブユニットの二次構造を図1に示す。代表的な構造として、電位依存性カリウムチャネルが含まれる六回膜貫通（6TM）型の構造と、内向き整流性カリウムチャネルが含まれる二回膜貫通（2TM）型の構造がある。膜貫通領域（セグメント）のS5とS6（2TM型ではTM1とTM2）はカリウムイオンを透過させるためのポアドメインを構成する。またこの二つの膜貫通領域間の細胞外リンカー部分にはカリウムチャネルで広く保持されたシグネチャ配列（signature sequence, 選択的特異配列とも; TXTTVGYG, 特にGYGまたはGFGはよく保存されている）を含むP領域が存在し、ここは[[イオン選択フィルター]]機能に関わる。一方、S1-S4で構成される領域は電位センサーとして機能し、S4には正に帯電したアミノ酸が周期的に並んでいる。6TM型だが、膜電位ではなく細胞内[[カルシウム|Ca²⁺]]によって活性化されるカリウムチャネルも存在する。2TMの内向き整流性カリウムチャネルは6TM型の電位依存性カリウムチャネルの電位センサードメイン（S1-S4）に対応する構造をもっておらず、代わりに大きな細胞内領域をもつ。また、2TM及びP領域がサブユニット分子内で2回タンデムにつながった構造の4TM型のカリウムチャネルも存在する。このαサブユニットは二量体を形成しイオンチャネルとして機能する。ポアドメインを構成する領域を分子内に2つ有するためtwo-pore domainカリウム（K2P）チャネル、あるいはタンデム（直列）ポアドメイン（tandem pore domain）チャネルと呼ばれる。  

　カリウムチャネルの結晶化とその構造解析が進んでいる。1998年の[[wikipedia:ja:原核生物|原核生物]]由来の2TM型カリウムチャネルKcsAの[[wikipedia:ja:X線構造解析|X線構造解析]]に始まり（図1,2）<ref name="ref3"><pubmed>9525859</pubmed></ref>、Ca依存的/活性化カリウムチャネル（MthK, hBK）、電位依存性カリウムチャネル（KvAP, Kv1.2-Kv2.1 paddle chimera channel）、Kirチャネル（KirBac、Kir2、Kir3）、K2Pチャネル（TRAAK、TWIK-1）と原核生物に留まらず近年では[[wikipedia:ja:真核生物|真核生物]]のカリウムチャネルの構造も相次いで報告されている。共通の性質として（図2）、①2つの膜貫通領域から水性のポアが形成される、②P領域がポアヘリックスとイオン選択フィルターを形成し、シグネチャ配列がイオン選択性フィルターの一部を形成し、それは細胞膜の中心から外側にかけて存在する、③イオン選択フィルターの細胞内側に中心腔（central cavity）とよばれる水性の空間が存在する、④ポアヘリックスが4対称軸の中心に向いておりC末側が中心腔に到達している、ことなどがあげられる。これらの水性ポアドメインの構造に関わる共通点から、カリウムチャネルの選択イオン透過機能に関わる立体構造はほぼ等価であるといえる。  

　特定のイオンを透過させる機構としては大きさによる分子フィルター機構がまず考えられる。しかしながら、[[wikipedia:ja:イオン半径|イオン半径]]では、Na⁺（イオン半径r=0.95 Å）はK⁺（r=1.33 Å）はよりも小さく、なぜK⁺を透過してNa⁺を透過させないのか説明がつかない。カリウムチャネルのこのカリウム選択的透過機構はこのチャネルがもつ小孔の最も狭い領域、[[イオン選択フィルター]]の構造に関係がある<ref name="ref3" /><ref name="ref4" />。イオンは水分子と相互作用（水和）した状態で水に溶けている（図3a）。イオンチャネルの細いフィルター内に入る際に、イオンは水分子との相互作用をフィルターを形成するアミノ酸の[[wikipedia:ja:酸素|酸素]]原子を含む[[wikipedia:ja:カルボニル基|カルボニル基]]との相互作用に置き換える（図3a, b）。小孔の大きさがK⁺イオンに適切であり、K⁺イオンは4つサブユニットのカルボニル基から均等に作用を受け、安定な8[[wikipedia:ja:水和|水和]]様構造をとり安定する（図3a, c）<ref name="ref5" /><ref name="ref6" />。一方、Na⁺イオンはイオン半径が小さくK⁺イオンのようには相互作用が出来ず（図3a）、K⁺イオンに比べ不安定に存在する。このような違いがK⁺イオンの選択的な透過に寄与していると考えられている。この機構は[[最適合close-fit説]]とよばれる。

　電位依存性カリウム（Kv）チャネルは静止膜電位付近ではポアが閉じているが、[[脱分極]]によって活性化（[[開口確率]]が上昇）し小孔が開口するカリウムチャネルである（図4）。Kvチャネルファミリーのαサブユニットの遺伝子はKv1-12の12クラス、さらにサブファミリーも存在し40種類ほど単離されている<ref><pubmed>14657415</pubmed></ref><ref name=PMID16382104><pubmed>16382104</pubmed></ref>。先に述べたように、6TM型の二次構造をとり、N末端から5番目、6番目の膜貫通領域（S5, S6）がポアドメインの形成に関与し、1番目から4番目の膜貫通領域（S1-S4）が電位センサーとして機能する構造を形成する。結晶構造が報告され、電位センサードメインが隣接するサブユニット由来のポアドメインと近接しているという特徴的なドメイン配置が明らかにされている（図1）。

　Kvチャネルは、活性化の電位依存性や[[不活性化]]の有無、薬物感受性などから様々なタイプに細分類される。脱分極刺激による活性化後直ぐに不活性化され、一過的な電流を流す[[早期不活性化カリウムチャネル]]（A型Kチャネル）と不活性化が殆どおこらず活性化が持続する[[遅延整流性カリウムチャネル]]に分けることができる。また活性化のスピードから「早い成分」と「遅い成分」とに、あるいは活性化の閾値から「低閾値（low-voltage-activated, LVA）型」と「高閾値（high-voltage-activated, HVA）型」とに分類されることもある。

　サブユニットの構造としてはKvチャネルと同様に六回膜貫通領域と一つのP領域を持つ6TM型である。SK、IKチャネルサブユニット（KCNN1-3, or SK1-4）はS4に正電荷を帯びたアミノ酸が揃っておらず、機能的に電位非依存的であることに関連する。またS6のC末端側にCaMに結合する領域をもつ。一方、[[wikipedia:ja:哺乳類|哺乳類]]のBKチャネル［KCNMA1, MaxiK or Slo1（[[ショウジョウバエ]]のslowpoke mutantから見つかったことに由来）］はS1-S6に加えN末端側にさらにS0膜貫通領域をもつ。S4が電位センサーの中心として機能し、C末端の二つのRCK（Regulators of the K conductance）領域はCa²⁺依存的な活性化機構に重要な役割を果す。これらはすべて四量体を形成しチャネルを構成する。BKチャネルのβサブユニットSlob（slowpoke channel binding protein）も同定されている。

　BKチャネルと同じsloサブファミリーに属するSlo2（Slo2.1, 2.2）チャネルはCa²⁺によってではなく、Na⁺によって活性化される。このチャネルは神経細胞などで観察されるNa活性化カリウムチャネルの分子実体であると考えられている。

[[4-アミノピリジン]] (4-AP)（< mM）, [[テトラエチルアンモニウム]] (TEA)（0.3 mM）（Kv1.1）  

4-アミノピリジン（13 µM）, TEA（>100 mM）

[[キニジン]]（0.6 µM）, [[プロパフェノン]]（4.4 µM）, 4-アミノピリジン（270 µM）, TEA（330 mM）

Kv2.1, 2.2

[[ハナトキシン]]（42 nM）（Kv2.1）, 細胞内TEA, 細胞外TEA（2.6 mM）(Kv2.2), 4-アミノピリジン（18 mM for Kv2.1; 1.5 mM for Kv2.2）

Kv3.1, 3.2

4-アミノピリジン（29 µM for Kv3.1; 0.1 mM for Kv3.2）, TEA（0.2 mM for Kv3.1; 0.1 mM for Kv3.2）

Kv3.3, 3.4

{{gene|KCNC3}},{{gene|KCNC4}}

4-アミノピリジン（1.2 mM for Kv3.3）, TEA（0.14 mM for Kv3.3; 0.3 mM for Kv3.4）

KChiP1, KChiPs, DPPX, DPP10（Kv4.2）

4-アミノピリジン（9 mM for Kv4.1; 5 mM for Kv4.2）, TEA（>10 mM for Kv4.1）

神経細胞における[[M電流]]（Kv7.2/7.3, Kv7.5）、[[内耳]]機能（Kv7.4）

Kv10.1, 10.2

minK, KCNE2（Kv11.1）

アステミゾール（1 nM for Kv11.1）, ドフェチリド（15-35 nM for Kv11.1）, セルチンドール（3 nM for Kv11.1; 43 nM for Kv11.3）

[[カリブドトキシン]]（2.9 nM）, [[イベリオトキシン]]（1.7 nM）, TEA（0.14 mM）

UCL1684（1 nM for KCa2.1; 250 pM for KCa2.2）, アパミン（8 nM for KCa2.1; 60-200 pM for KCa2.2; 10 nM for KCa2.3）, タマピン（42 nM for KCa2.1; 24 pM for KCa2.2）

EBIO（630 µM）, NS309（30 nM）

カリブドトキシン（5 nM）, イベリオトキシン（1.7 nM）, TEA（24 mM）, ケトコナゾール（30 µM）, エコナゾール（12 µM）

EBIO, NS309（10 nM）

KCa4.1, 4.2

Slack, Slo2.2; Slick, Slo2.1

Ba²⁺, Cs⁺

Ba²⁺, Cs⁺, 細胞内Mg²⁺, 細胞内[[ポリアミン]]

Ba²⁺, Cs⁺, terpiapin

KAB-2, BIR(K)10

Ba²⁺, Cs⁺, 細胞内Mg²⁺, 細胞内ポリアミン

Ba²⁺, Cs⁺, 細胞内H⁺

Ba²⁺, Cs⁺,  [[スルホニル尿素]]剤（SURに結合することによる）

Ba²⁺, Cs⁺,  スルホニル尿素剤（SURに結合することによる）

Ba²⁺, Cs⁺（他のKirファミリーに比べて感受性は低い）

　神経細胞には[[Kv1]], [[Kv2]], [[Kv3]], [[Kv4]], [[Kv7]], [[Kv11]]といったカリウムチャネルサブユニットの発現が認められている。各Kvチャネルクラスはサブファミリーをもち、それらのヘテロテトラマーとしてカリウムチャネルが構成されるので、その可能な組み合わせはサブユニットの数以上に膨大な数となる。  

　[[Kv1.4]], [[Kv3.4]], および[[Kv4]]サブユニットファミリー（Kv4.1-4.3）を細胞に発現させるとカリウムチャネルはA電流を流す（図5、Kv4電流）。その為、これらのサブユニットが生理的に計測されるA電流を担っていると考えられている。

　神経細胞においては、[[細胞体]]や樹状突起からA電流が計測され、特に遠位樹状突起で大きなA電流が認められる。樹状突起におけるA電流はシナプス入力に対するシナプス後細胞の応答を制御しており、また細胞体から樹状突起への[[活動電位の逆伝搬現象]]（backpropagating action potential, bAP）も制御している。Kv4サブファミリーは神経系におけるA電流のαサブユニットの主要な構成要素であり、例えば、[[CA1]][[錐体神経細胞]]では、[[Kv4.2]]サブユニットが細胞体樹状突起に豊富に発現している（図5）。しかし培養細胞にKv4ファミリーのαサブユニットのみを発現させただけでは、神経細胞で計測されるA電流の電気生理学的な特性を十分再現できない。 [[神経特異的カルシウムセンサータンパク質]](Neuronal Calcium sensor protein, NCS)のファミリーに属する[[K channel-interacting proteins]] （KChiPs）や [[dipeptidyl peptidase-like proteins]]（DPPX、とくにDPP6やDPP10）というβサブユニットがKv4チャネルと複合体を形成し、その電流が神経細胞のA電流に類似していることから、その複合体が生理的に機能していると考えられる。

　神経細胞において活動電位後過分極（after hyperpolarization, AHP）が観察される。活動電位中に細胞内に流入したCa²⁺イオンによってKCaチャネルが活性化しAHPの形成に一部関与する<ref name="ref13" />。また、ある種類の神経細胞では電流を注入した時、始めは高頻度で発火するが次第に頻度が下がる順応反応[[spike frequency adaptation]]を呈する。KCaチャネルはこの順応反応にも関与する。KCaチャネルの活性化に必要なカルシウムシグナルは電位依存性Caチャネルと[[リアノジン受容体]]の働きにより形成されるが、結合膜構造が必要であるとの結果も出ている。また、[[初代培養|培養海馬細胞]]においてSKチャネルが[[スパイン]]に局在していることが報告され、シナプスにおけるカルシウムシグナルによって活性化されてシナプス後電位の形成にも関与することが示されている<ref name="ref13" />。  

　Gタンパク質活性化カリウム（GIRK）チャネルは三量体Gタンパク質のGβγサブユニットとの結合によって活性化されるカリウムチャネルである。このチャネルは心臓の徐脈に関与するイオンチャネルとしてよく知られている。中枢神経系においては[[GABAB受容体|GABA_B受容体]]などと機能的に共役し、抑制性シナプスにおいて観察される遅延性の抑制性シナプス後電流（slow inhibitory postsynaptic current, sIPSC）を担う。GIRKチャネルはKir3サブファミリーで構成されるKirチャネルであり、神経細胞においてはKir3.1とKir3.2とで構成されるGIRKチャネルが主要な構成要素であると考えられている。しかし生化学的にはKir3.3や心臓型のKir3.4サブユニットの発現も認められる。

　[[wikipedia:ja:ATP感受性K|ATP感受性K]]（K_ATP）はチャネルのポアを形成するイオンチャネルもKirチャネルファミリーに属する（Kir6サブファミリー）。Kir6.2にATPが結合することでチャネルが閉口する。ABCタンパク質ファミリーに属し、[[wikipedia:ja:スルホニルウレア|スルホニルウレア]]剤の標的として知られる[[wikipedia:ja:スルホニルウレア受容体|スルホニルウレア受容体]]（sulfonylurea receptor, SUR）はK_ATPチャネルに必須のβサブユニットであり、Kir6とSURは4:4のヘテロオクタマーを形成し機能する。

　心臓病、筋肉病、脳疾患、腎疾患、代謝性疾患など様々な疾患で、イオンチャネルをコードする遺伝子の異常を原因とするものが知られるようになってきた。いわゆる、[[チャネル病]]（Channelopathy）という概念が定着してきている<ref><pubmed>16554803</pubmed></ref><ref><pubmed>22290238</pubmed></ref>。代表的なものとして、先天性[[wikipedia:ja:QT延長症候群|QT延長症候群]]（Long QT syndrome, LQTs）を引き起こす電位依存的カリウムチャネルのαサブユニットKv7.1(KCNQ1)の遺伝子異常が多数見つかっている（タイプ1, LQT1）。また、このチャネルのβサブユニットであるminK（KCNE1）の異常がLQT5の患者から見つかっている。LQT2の場合は、Kv11.1(HERG)遺伝子に異常が見つかっている。これらの遺伝子異常により、心筋の遅延整流性カリウム電流の遅い成分（''I''_Ks）や早い成分（''I''_Kr）を担うカリウムチャネルは機能欠損（loss-of-function）になり、それによって心筋細胞を再分極させる外向き電流が減少することが、活動電位の延長やQT時間の延長の原因である。また、[[wikipedia:ja:不整脈|不整脈]]（QT 延長）に両側性[[wikipedia:ja:感音性難聴|感音性難聴]]を伴う[[wikipedia:ja:Jervell & Lange-Nielson症候群|Jervell & Lange-Nielson症候群]] (JLN) の機能欠損変異もKv7.1(KCNQ1) 、minK（KCNE1）で見つかっている。不整脈、突発性の筋脱力、形態異常など全身性の症状を呈する[[wikipedia:ja:Andersen-Tawil症候群|Andersen-Tawil症候群]]（LQT7）の患者からはKir2.1の機能欠損変異が見つかっている。逆に、KCNQ1、hERG、Kir2.1の遺伝子の機能獲得（gain-of-function）変異が[[wikipedia:ja:QT短縮症候群|QT短縮症候群]]（Short QT syndrome, SQTs） 患者から見つかっている。

　脳疾患では、神経性のM電流を欠損するKv7.2（KCNQ2）やKv7.3（KCNQ3）の機能欠損変異が[[家族性良性新生児痙攣]]（Benign familial neonatal epilepsy, BFNE）の原因として報告されている <ref><pubmed>9430594</pubmed></ref><ref><pubmed>9872318</pubmed></ref><ref><pubmed>9425900</pubmed></ref><ref><pubmed>9425895</pubmed></ref>。また、Kv1.1の機能欠損変異が[[発作性運動失調症]]（episodic ataxia, EA）を引き起こすこと知られている<ref><pubmed>7842011</pubmed></ref>。さらに、Kv7.4（KCNQ4）やKir4.1の変異が難聴に繋がることも分かっている。（KCNQ4遺伝子は[[wikipedia:ja:常染色体優性遺伝|常染色体優性遺伝]]形式を取るDFNA2の原因遺伝子として報告された）

　[[wikipedia:ja:腎|腎]]疾患、代謝性疾患で代表的なものは、[[wikipedia:ja:腎尿細管|腎尿細管]]上皮細胞頂上膜に局在するKir1.1（ROMK1）の異常が[[wikipedia:ja:代謝性アルカローシス|代謝性アルカローシス]]や[[wikipedia:ja:低K⁺血症|低K⁺血症]]を伴う[[wikipedia:ja:Bartter症候群|Bartter症候群]]（II型）を引き起こすことが分かっている。さらにKir6.2、SUR1の変異による膵臓β細胞K_ATPチャネルの機能獲得変異によって[[wikipedia:ja:新生児糖尿病|新生児糖尿病]]（permenent neonatal diabetes）で、逆に機能欠損変異で[[wikipedia:ja:新生児持続性高インスリン性低血糖症|新生児持続性高インスリン性低血糖症]]（Persistent hyperinsulinemic hypoglycemia of infancy, PHHI）などで見つかっている。

　KCaチャネルのBKチャネルはサソリ毒の[[charybdotoxin]]、[[iberiotoxin]]、そして比較的低濃度のTEA（&lt;1 mM）によって阻害される。またSKチャネルはハチ毒[[apamin]]によって強力に阻害される。この薬物感受性の違いはCa活性化Kチャネルの分子種の特定に利用される。また、1-EBIOなどKCaチャネル（IK, SKチャネル）の開口薬が存在し、これらはCa²⁺感受性を高めることが報告されているが詳細なメカニズムは不明である。

　K_ATPチャネルの[[阻害薬]]と[[活性化薬]]が薬物治療に用いられている。スルホニルウレア剤（tolbutamide、glibenclamideなど）は膵臓β細胞のK_ATPチャネルを阻害し細胞を脱分極させ、インスリン分泌を促す作用があり糖尿病の治療に用いられる。スルホニルウレア（sulfonylurea, SU）剤の受容サイトがあることから、K_ATPチャネルのβサブユニットはスルホニルウレア受容体（sulfonylurea receptor, SUR）と呼ばれる。また、[[wikipedia:diazoxide|diazoxide]]や[[wikipedia:pinacidil|pinacidil]]などカリウムチャネル開口薬（K channel opener, KCO）とはK_ATPチャネルの開口薬である。これらは血管の緊張を緩和し、血管拡張剤として用いられている。KCOもK_ATPチャネルのβサブユニットSURに作用する。