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== イントロダクション（背景、歴史的推移など） == | == イントロダクション（背景、歴史的推移など） == | ||
''DISC1''遺伝子は、染色体１番と11番の間で均衡型常染色体転座（1;11）(q42.1;q14.3)を遺伝的に有する、スコットランドの精神疾患が集積する家系から見いだされた<ref><pubmed> 1973210 </pubmed></ref><ref><pubmed> 10814723</pubmed></ref>。この家系の転座をもつ保因者29名のうち、21名に精神疾患の診断がなされ、そのうち、統合失調症が7名、[[双極性障害]]が１名、大うつ病が10名であった<ref><pubmed> 11443544 </pubmed></ref> | ''DISC1''遺伝子は、染色体１番と11番の間で均衡型常染色体転座（1;11）(q42.1;q14.3)を遺伝的に有する、スコットランドの精神疾患が集積する家系から見いだされた<ref><pubmed> 1973210 </pubmed></ref><ref><pubmed> 10814723</pubmed></ref>。この家系の転座をもつ保因者29名のうち、21名に精神疾患の診断がなされ、そのうち、統合失調症が7名、[[双極性障害]]が１名、大うつ病が10名であった<ref><pubmed> 11443544 </pubmed></ref>[[ファイル:{Kkubo_fig_1}|thumb|right|400px|''DISC1''発見の契機となった家系での均衡型常染色体転座と診断名<ref><pubmed> 11443544 </pubmed></ref>]]。それに対し、この家系の転座を持たない38名については、５名に精神疾患の診断がなされ、そのうちわけは、１名がアルコール依存、１名は青年期の行為−情緒障害、３名が小うつ病と、精神疾患としては比較的軽度の診断であった<ref><pubmed> 11443544 </pubmed></ref>。この家系での転座によって、染色体１番上の遺伝子が２つ破壊されると考えられ、その破壊される遺伝子は''DISC1''、''DISC2''と名付けられた<ref><pubmed> 10814723 </pubmed></ref>。このうち、''DISC1''は、主なアイソフォームとして854アミノ酸からなるタンパク質をコードする。一方、''DISC2''は''DISC1''とは逆方向のノンコーディングRNAをコードする。 | ||
なお、この転座は、特定の精神疾患への罹患に直接結びつくのではなく、この転座によって、精神疾患罹患のリスクを高める[[エンドフェノタイプ]]が生じると考えられる。実際、この転座を持つ保因者では、同じ家系内の非保因者よりも事象関連電位P300の振幅が有意に低下するとの報告もある<ref><pubmed> 11443544 </pubmed></ref>。 | なお、この転座は、特定の精神疾患への罹患に直接結びつくのではなく、この転座によって、精神疾患罹患のリスクを高める[[エンドフェノタイプ]]が生じると考えられる。実際、この転座を持つ保因者では、同じ家系内の非保因者よりも事象関連電位P300の振幅が有意に低下するとの報告もある<ref><pubmed> 11443544 </pubmed></ref>。 | ||
== 構造 == | == 構造 == | ||
''DISC1''からは、複数のアイソフォームが翻訳され、ヒトの脳では、多種類以上の異なったスプライスバリアントが発現する<ref><pubmed> 19805229 </pubmed></ref>。そのうち主なアイソフォームとしては、13個のエクソンから、854アミノ酸からなるタンパク質が翻訳される。この全長のDISC1タンパク質は100 kDa前後の分子量を持ち、N 末領域とC末領域に大きく分けられる<ref><pubmed> 10814723 </pubmed></ref><ref><pubmed> 22116789 </pubmed></ref>。N末領域は、1〜350番目のアミノ酸残基からなり、他の分子との相同性が低い。C末領域は、350〜854番目のアミノ酸残基からなり、複数のαへリックス構造やコイルドーコイル構造（coiled- | ''DISC1''からは、複数のアイソフォームが翻訳され、ヒトの脳では、多種類以上の異なったスプライスバリアントが発現する<ref><pubmed> 19805229 </pubmed></ref>。そのうち主なアイソフォームとしては、13個のエクソンから、854アミノ酸からなるタンパク質が翻訳される。この全長のDISC1タンパク質は100 kDa前後の分子量を持ち、N 末領域とC末領域に大きく分けられる<ref><pubmed> 10814723 </pubmed></ref><ref><pubmed> 22116789 </pubmed></ref>。N末領域は、1〜350番目のアミノ酸残基からなり、他の分子との相同性が低い。C末領域は、350〜854番目のアミノ酸残基からなり、複数のαへリックス構造やコイルドーコイル構造（coiled-coil）を持つ[[ファイル:{Kkubo_fig_2}|thumb|right|300px|DISC1の構造の模式図と代表的な結合分子]]。 | ||
DISC1発見の契機となった、スコットランドの家系での染色体転座では、DISC1の597番目と598番目のアミノ酸の間で切断が起きる。この結果、C末を欠いた597番目のアミノ酸までのDISC1タンパク質が発現してドミナントネガティブ(dominant negative)体として働く可能性<ref><pubmed> 17035248 </pubmed></ref>や、C末を欠いたDISC1タンパク質は分解されて結果としてハプロインサフィシャンシー(Haploinsufficiency)となる可能性が考えられている<ref><pubmed> 16293762 </pubmed></ref>。最近、１番染色体と１１番染色体の融合タンパク質DISC1 Fusion Partner 1 (DISC1FP1)／DISC1-Boymaw fusion proteinが生成される可能性も指摘されている<ref><pubmed> 20351725 </pubmed></ref><ref><pubmed> 22095064 </pubmed></ref><ref><pubmed> 22547224 </pubmed></ref>。 | DISC1発見の契機となった、スコットランドの家系での染色体転座では、DISC1の597番目と598番目のアミノ酸の間で切断が起きる。この結果、C末を欠いた597番目のアミノ酸までのDISC1タンパク質が発現してドミナントネガティブ(dominant negative)体として働く可能性<ref><pubmed> 17035248 </pubmed></ref>や、C末を欠いたDISC1タンパク質は分解されて結果としてハプロインサフィシャンシー(Haploinsufficiency)となる可能性が考えられている<ref><pubmed> 16293762 </pubmed></ref>。最近、１番染色体と１１番染色体の融合タンパク質DISC1 Fusion Partner 1 (DISC1FP1)／DISC1-Boymaw fusion proteinが生成される可能性も指摘されている<ref><pubmed> 20351725 </pubmed></ref><ref><pubmed> 22095064 </pubmed></ref><ref><pubmed> 22547224 </pubmed></ref>。 | ||