「カスパーゼ」の版間の差分

　カスパーゼは、ヒト単球細胞からクローニングされたインターロイキン1 (IL-1)βを成熟・分泌させる変換酵素ICE (interleukin 1β-converting enzyme)遺伝子と、線虫C. elegansの全ての細胞死を実行する遺伝子ced-3と相同性を持つ一群の細胞内プロテアーゼである1)。基質を限定的に切断し、タンパク質の成熟、活性化、不活性化を引きおこす。これまでに1000以上の基質が知られているが、その中にはアポトーシスに特徴的な核凝縮・DNAの断片化促進に関わるICAD (Inhibitor of Caspase Activated DNase)2)、アポトーシス細胞膜上にフォスファチジルセリン（PS）が露出することに関わるスクランブラーゼXkr8 3)、PSの非対称性を制御するフリッパーゼATP11C 4)、アポトーシスに特徴的な細胞の形態変化に関わるキナーゼROCK-1 5)が含まれ、アポトーシス時の細胞変化を引き起こすプロテアーゼであることが判る1)。

　[[哺乳類]]では18種が知られている 6)。[[ヒト]]からはカスパーゼ1〜10、12と14の12種類がクローニングされた。ヒトカスパーゼ12はエキソン4に終止コドンがあって分断されたタンパク質しかできないものに加え、全長型の蛋白質ができる遺伝子多型が報告されている。[[マウス]]カスパーゼ12は[[小胞体ストレス]]によって活性化される。マウスカスパーゼ11はヒトカスパーゼ4あるいは5と似ている。カスパーゼ1サブファミリー（カスパーゼ1. 4、5、11、12）は遺伝子重複でできたと考えられ染色体上に連続して存在する7)。[[線虫]]にはCED-3を含めて4種8)、[[ショウジョウバエ]]には7種がゲノム中に存在する9)。

　カスパーゼと類似の配列を持ったタンパク質が広く存在する10)。metacaspaseは植物、菌、原生動物や細菌で、paracaspaseは動物、粘菌、細菌で見つかっている。植物、菌、原生動物のmetacaspaseは細胞死に関わることが報告されているがparacaspaseの細胞死への関与は不明である。

　細胞死シグナルを受けた[[ほ乳類]]細胞ではミトコンドリアからシトクロムｃが細胞質に放出される。シトクロムｃがアダプター分子Apaf-1に受容されると多量体化が引き起こされるが、その際にプロカスパーゼ9多量体に組み込まれ凝集することで活性化される1)。このシトクロムｃ、Apaf-1、プロカスパーゼ9からなる複合体をアポプトソームと呼ぶ。これが引き金となり下流の細胞死実行カスパーゼが活性化される。線虫から細胞死遺伝子として同定されたCED-4はApaf-1とホモロジーを持つ分子であるが、シトクロムｃを結合するC末端側のWD40リピートを欠いている。線虫の健常な細胞では、ミトコンドリアにあるCED-9 (Bcl-2ファミリー分子)にCED-4が結合している。ところが、死に行く[[細胞系譜]]においてBH3 only蛋白質であるEgl-1が発現するとCED-4と置き換わってCED-9と結合するるようになる。細胞質に放出されたCED-4はCED-3と結合し、CED-3の多量体化を促進することでCED-3を活性化する11)。

　FasやTNF受容体に代表される細胞死誘導リガンドに対する受容体を介した細胞死では、リガンドの結合によって受容体の多量体化がおこり、受容体の細胞質領域にある細胞死ドメイン（Death Domain）にアダプタータンパク質とプロカスパーゼ8がリクルートされて活性化される。このリガンドの結合によって作られる受容体直下の複合体はDISC (Death Inducing Signaling Complex)と呼ばれる。FADDはC末端の細胞死ドメインで受容体と結合し、N末端のDED(Death Effector Domain)でプロカスパーゼ8のDEDと結合する。凝集したプロカスパーゼ8は活性化型に変換し、プロカスパーゼ3を切断し活性化する。カスパーゼ8がプロカスパーゼ3を直接活性する細胞を1型細胞と呼ぶことがある。これに対し2型細胞と呼ばれる細胞では、活性化したカスパーゼ8がBH3-onlyファミリー Bidを切断し、切断された Bid (tBid)がミトコンドリア膜上にあるBax, Bakを凝集させてシトクロムcのミトコンドリアからの放出を促し、Apaf-1/カスパーゼ9/カスパーゼ3経路（上記ミトコンドリア経路）を活性化する1)。

　カスパーゼ1はインフラマソームと呼ばれるアポプトソームとは異なる構成因子によって形成される複合体で活性化される12)。インフラマソームはカスパーゼ1、アダプタータンパク質ASC、Apaf-1に似たドメインを持つ分子NALP-1,-3といったNOD-like receptor(NLR)分子からなる複合体として形成される。インフラマソームは細菌感染やウイルス等の外来性の[[核酸]]による細胞内変化に応じて活性化されるほか、傷害細胞から放出される[[ATP]]などの内在性危険信号物質によっても活性化される。さらに、様々な[[ストレス応答]]としても活性化されることが明らかにされている。マクロファージで活性化されたカスパーゼ１はproIL-1βやproIL-18の切断による成熟と[[分泌]]を促す。生体イメージングによる解析から、マクロファージではカスパーゼ１の活性化とそれに引きいておこるIL-1βの分泌は全か無かの様式でおこることが観察されている13)。

　カスパーゼは発生過程で過剰に作られた細胞や、[[ストレス]]を受けて傷害された細胞を生体から取り除くためのアポトーシスを誘導する。その一方で、死につつある細胞から周りの細胞に増殖シグナルを発する過程にも関わることが報告されている（代償性増殖）14)。

　カスパーゼ１はIL-1βやIL-18といった直接基質となるサイトカインの成熟・分泌に関わるだけではなく、bFGFのようなシグナル配列を持たないシグナル因子の分泌にも関わることが報告されている。カスパーゼは細胞内での局所的な活性化や、一過性の活性化によってアポトーシス実行から回避されることで、[[細胞分化]]、移動、増殖、細胞形態形成、[[シナプス]]機能調節といった様々な生命現象に関わっている15)。