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==構造== | ==構造== | ||
カルモジュリンは148残基のアミノ酸からなる、分子量約16.7ｋDaのタンパク質である。1985年にCa2+存在下のウシ由来カルモジュリンのX線結晶構造が解かれ、原子レベルでの構造が明らかになった<ref><pubmed> 3990807 </pubmed></ref>。Ca2+と結合する4つのヘリックス・ループ・ヘリックス構造のEFハンドモチーフを持ち、2つずつがそれぞれペアとなって球状のN末側ドメイン、C末側ドメインを形成し、その間をリンカーがつながったダンベル様の構造をしている。それぞれの球状のドメインの大きさは約25×20×20オングストロームであり、分子全体としては長軸が約65オングストロームの長さである<ref><pubmed> 3990807 </pubmed></ref>。Ca2+ | カルモジュリンは148残基のアミノ酸からなる、分子量約16.7ｋDaのタンパク質である。1985年にCa2+存在下のウシ由来カルモジュリンのX線結晶構造が解かれ、原子レベルでの構造が明らかになった<ref><pubmed> 3990807 </pubmed></ref>。Ca2+と結合する4つのヘリックス・ループ・ヘリックス構造のEFハンドモチーフを持ち、2つずつがそれぞれペアとなって球状のN末側ドメイン、C末側ドメインを形成し、その間をリンカーがつながったダンベル様の構造をしている。それぞれの球状のドメインの大きさは約25×20×20オングストロームであり、分子全体としては長軸が約65オングストロームの長さである<ref><pubmed> 3990807 </pubmed></ref>。 | ||
==機能== | |||
カルモジュリンは脳内で10～100マイクロモル/リットルの濃度で発現しており<ref><pubmed> 15803158 </pubmed></ref>、細胞内で上昇したCa2+と結合し、様々なカルモジュリン結合タンパク質と結合して生理機能を発揮する。カルモジュリンの主要な機能は、細胞内のCa2+濃度の変化を感知し、カルモジュリン結合タンパクの機能制御を通じて、細胞機能を制御（活性化、抑制）することであり、その具体的な効果はターゲットとなる下流のタンパク質によって様々に異なる。カルモジュリン結合タンパク質の多くはCa2+依存性がありCa2+/カルモジュリンと結合するが、Ca2+と結合していないカルモジュリンと結合するタンパク質や、Ca2+非依存的に結合するタンパク質も存在する。Ca2+に対する親和性の違いから、C末側ドメインはN末側ドメインに比べCa2+に対する親和性が高く、in vitroでトリプシン処理により得られたN末側/C末側ドメインのCa2+親和性をpH7.5, 100mM KCl, 25℃の条件下で測定した場合には、それぞれ1.5～100μM、0.4～10μMである<ref><pubmed> 1902469</pubmed></ref>。Ca2+依存的な結合の場合、カルモジュリンがCa2+と結合することで、疎水性領域が露出し、ターゲットとなるタンパク質のカルモジュリン結合ドメインにある疎水性のアミノ酸残基と相互作用する。この疎水性アミノ酸残基の位置によって、1-14モチーフ（MLCK、カルシニューリン、CaMKIV、NOS）、1-10モチーフ（CaMKII、シナプシン、ヒートショックプロテイン）、1-16モチーフ（CaMKK）などに分類される<ref><pubmed> 9141499</pubmed></ref><ref><pubmed>23601118 </pubmed></ref><ref><pubmed> 25998729 </pubmed></ref>。また、Ca2+非依存的な結合タンパク質は、IQモチーフ（IQXXXRGXXXR）を持つことが多い。 | |||
カルモジュリン結合タンパク質としては、環状ヌクレオチド代謝酵素（フォスフォジエステラーゼ<ref>'''S Kakiuchi, R Yamazaki'''<br>Stimulation of the activity of cyclic 3',5'-nucleotide phosphodiesterase by [[calcium]] ion.<br>''Proc. Japan Acad. 46, 387-392'':1970</ref><ref><pubmed> 4315350</pubmed></ref>、アデニル酸シクラーゼ<ref><pubmed>284333 </pubmed></ref><ref><pubmed>2472670 </pubmed></ref><ref><pubmed>1719547 </pubmed></ref>）、膜タンパク質（Plasma membrane Ca2+-ATPase(PMCA)<ref><pubmed> 197955 </pubmed></ref><ref><pubmed> 197956 </pubmed></ref><ref><pubmed>2154244 </pubmed></ref>、NMDA型グルタミン酸受容体<ref><pubmed>8625412 </pubmed></ref>、代謝型[[グルタミン酸]]受容体<ref><pubmed> 9242710 </pubmed></ref><ref><pubmed>10488094 </pubmed></ref>、[[L型カルシウムチャネル]]<ref><pubmed>10197534 </pubmed></ref><ref><pubmed>10335846 </pubmed></ref>、P/Q型カルシウムチャネル<ref><pubmed>10335845 </pubmed></ref>、IP3 受容体<ref><pubmed> 1845986</pubmed></ref>）、リン酸化酵素（ミオシン軽鎖キナーゼ(MLCK)<ref><pubmed> 6896283 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3858814 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3754463 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3800388 </pubmed></ref>、Ca2+/CaM依存的キナーゼI/II/IV、CaMキナーゼキナーゼ、ホスホリラーゼキナーゼ）、 脱リン酸化酵素（[[カルシニューリン]]）<ref><pubmed> 193860 </pubmed></ref><ref><pubmed> 201280 </pubmed></ref>、 [[細胞骨格]]系タンパク質（MAP2<ref><pubmed> 6420403</pubmed></ref>、タウ<ref><pubmed> 6420403</pubmed></ref>、アデューシン<ref><pubmed>3511042 </pubmed></ref>、ミオシン）、[[一酸化窒素]]合成酵素<ref><pubmed> 1689048 </pubmed></ref><ref><pubmed>2370855 </pubmed></ref>などが知られている。こうした様々なタンパク質と結合し、その活性や機能を制御することがカルモジュリンの機能である。 | |||
<ref><pubmed>10488094 </pubmed></ref> | |||
<ref><pubmed> </pubmed></ref> | |||
==サブファミリー== | ==サブファミリー== | ||
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Calmodulin3 | Calmodulin3 | ||
ヒトのCalmodulin1, Calmodulin2, Calmodulin3は同一のアミノ酸配列のタンパク質をコードしており、それぞれ染色体上の14q24-q31、2p21.1-p21.3、19q13.2-q13.3に位置する<ref><pubmed>8314583</pubmed></ref>。 | |||
<ref><pubmed> </pubmed></ref> | |||
==阻害剤== | ==阻害剤== | ||
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カルミダゾリウム (Van Belle, 1989) | カルミダゾリウム (Van Belle, 1989) | ||
==疾患と関連するカルモジュリンの変異== | |||
カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍（CALM1, N53I, N97S <ref><pubmed>23040497</pubmed></ref>） | |||
==カルモジュリンを用いたCa2+インディケーター== | ==カルモジュリンを用いたCa2+インディケーター== | ||