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「筋萎縮性側索硬化症」の版間の差分
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現在までに約20種類あまりの遺伝子が家族性ALSの原因遺伝子として同定されている。本邦で頻度の高い遺伝子異常として、SOD1（家族性ALSの約20％）、[[FUS]]/[[TLS]] (約1−5％)、[[TARDBP]] (TDP-43: 約1％)が知られる。[[C9orf72]]変異によるFTLDを伴うALS（[[FTLD-ALS]]）の頻度は、人種、地域によってかなり異なる。欧米では家族性ALSの約30-50％を占め、家族性ALSの原因として最も頻度が高いが、日本を含む東アジアでは極めて少ない。代表的な遺伝子を以下に概説する。 | 現在までに約20種類あまりの遺伝子が家族性ALSの原因遺伝子として同定されている。本邦で頻度の高い遺伝子異常として、SOD1（家族性ALSの約20％）、[[FUS]]/[[TLS]] (約1−5％)、[[TARDBP]] (TDP-43: 約1％)が知られる。[[C9orf72]]変異によるFTLDを伴うALS（[[FTLD-ALS]]）の頻度は、人種、地域によってかなり異なる。欧米では家族性ALSの約30-50％を占め、家族性ALSの原因として最も頻度が高いが、日本を含む東アジアでは極めて少ない。代表的な遺伝子を以下に概説する。 | ||
{| class="wikitable" | |||
|+表2. 家族性ALSの原因遺伝子（Online [[Mendelian Inheritance in Man]]; [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim OMIM] より作成） | |+表2. 家族性ALSの原因遺伝子（Online [[Mendelian Inheritance in Man]]; [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim OMIM] より作成） | ||
| align="center" style="background:#f0f0f0;"|'''型名''' | | align="center" style="background:#f0f0f0;"|'''型名''' | ||
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| align="center" style="background:#f0f0f0;"|'''遺伝形式''' | | align="center" style="background:#f0f0f0;"|'''遺伝形式''' | ||
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| ALS1||21q22||Cu/ | | [[ALS1]]||21q22||[[Cu/Znスーパーオキシドジスムターゼ1]] ([[SOD1]])||AD | ||
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| ALS2||2q33||アルシン (alsin, ALS2)||AR | | [[ALS2]]||2q33||[[アルシン]] ([[alsin]], [[ALS2]])||AR | ||
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| ALS3||18q21||||AD | | [[ALS3]]||18q21||||AD | ||
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| ALS4||9q34||センタキシン (sentaxin, SETX)||AD | | [[ALS4]]||9q34||[[センタキシン]] ([[sentaxin]], [[SETX]])||AD | ||
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| ALS5||15q15-21||||AD | | [[ALS5]]||15q15-21||||AD | ||
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| ALS6||16q11.2||Fused in salcoma/translocated in liposarcoma (FUS/TLS)||AD | | [[ALS6]]||16q11.2||[[Fused in salcoma/translocated in liposarcoma]] ([[FUS]]/[[TLS]])||AD | ||
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| ALS7||20p13||||AD | | [[ALS7]]||20p13||||AD | ||
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| ALS8||20q13.3||Vesicle associated membrane protein-associated protein B (VAPB)||AD | | [[ALS8]]||20q13.3||[[Vesicle associated membrane protein-associated protein B]] (VAPB)||AD | ||
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| ALS9||14q11.2|| | | [[ALS9]]||14q11.2||[[アンジオジェニン]] ([[angiogenin]], [[ANG]])||AD | ||
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| ALS10||1p36.2|| | | [[ALS10]]||1p36.2||[[TAR DNA結合タンパク質]] ([[TARDBP]])||AD | ||
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| ALS11||6q21||FIG4||AD | | [[ALS11]]||6q21||[[FIG4]]||AD | ||
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| ALS12||10p13||オプチニューリン (optineurin, OPTN)||AD/AR | | [[ALS12]]||10p13||[[オプチニューリン]] ([[optineurin]], [[OPTN]])||AD/AR | ||
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| ALS13||12q24.12||アタキシン2 (ataxin2, ATXN2)||AD | | [[ALS13]]||12q24.12||[[アタキシン2]] ([[ataxin2]], [[ATXN2]])||AD | ||
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| ALS14||9p13||Vasolin-containing protein (VCP)||AD | | [[ALS14]]||9p13||[[Vasolin-containing protein]] ([[VCP]])||AD | ||
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| ALS15||Xp11.21|| | | [[ALS15]]||Xp11.21||[[ユビキリン2]] ([[Ubiquillin 2]], [[UBQL2]])||XD | ||
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| ALS16||9p13.3||Sigma non-opioid receptor 1 (SIGMAR1)||AR | | [[ALS16]]||9p13.3||[[Sigma non-opioid receptor 1]] ([[SIGMAR1]])||AR | ||
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| ALS17||3p11.2||Chromatin-modifying protein 2B (CHMP2B)||AD | | [[ALS17]]||3p11.2||[[Chromatin-modifying protein 2B]] ([[CHMP2B]])||AD | ||
|- | |- | ||
| ALS18||17p13.3||プロフィリン1 (PFN1)||AD | | [[ALS18]]||17p13.3||[[プロフィリン1]] ([[PFN1]])||AD | ||
|- | |- | ||
| ALS19||2q33.3-34||ERBB4||AD | | [[ALS19]]||2q33.3-34||[[ERBB4]]||AD | ||
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| ALS20||12q13.13||Heterogenous nuclear ribonucleotide protein A1 | | [[ALS20]]||12q13.13||[[ヘテロ核リボヌクレオタンパク質]] ([[ヘテロ核リボヌクレオタンパク質|Heterogenous nuclear ribonucleotide protein A1]], HNRNPA1)||AD | ||
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| ALS21||5q31.2||Matrin 3 | | [[ALS21]]||5q31.2||[[マトリン3]] ([[Matrin 3]], [[MATR3]])||AD | ||
|- | |- | ||
| ALS22||2q35||チューブリンα-4A (TUBA4A)||AD | | [[ALS22]]||2q35||[[チューブリン|チューブリンα-4A]] ([[チューブリン|TUBA4A]])||AD | ||
|- | |- | ||
| FTLD-ALS1||9p21.2||C9orf72||AD | | [[FTLD-ALS1]]||9p21.2||[[C9orf72]]||AD | ||
|- | |- | ||
| FTLD-ALS2||22q11.23||CHCHD10||AD | | [[FTLD-ALS2]]||22q11.23||[[CHCHD10]]||AD | ||
|- | |- | ||
| FTLD-ALS3||5q35.3||SQSTM1 (p62)||AD | | [[FTLD-ALS3]]||5q35.3||[[SQSTM1]] ([[p62]])||AD | ||
|- | |- | ||
| FTLD-ALS4||12q14.2||TBK1||AD | | [[FTLD-ALS4]]||12q14.2||[[TBK1]]||AD | ||
|- | |- | ||
| ||2q13.1||ダイナクチン1 (DCTN1)||AD | | ||2q13.1||[[ダイナクチン1]] (DCTN1)||AD | ||
|- | |- | ||
| ||12q24||D-アミノ酸酸化酵素 (DAO)||AD | | ||12q24||[[D-アミノ酸酸化酵素]] (DAO)||AD | ||
|} | |} | ||
AD:[[常染色体優勢遺伝]]、AR:[[常染色体劣性遺伝]] | |||
====SOD1==== | ====SOD1==== | ||
SOD1変異は家族性ALSの約20%を占め、本邦で最も頻度の高い遺伝子変異であり、150種類以上の変異が報告されている。また、孤発性ALSの一部にもSOD1変異を認める。SOD1は[[スーパーオキシドラジカル]]（O<sup>2−</sup>）を除去する酵素であるが、ALSの発症には変異SOD1自身の酵素活性は関係していない。従って、変異に伴う毒性獲得（gain of toxicity）がALSを引き起こす原因と考えられている。変異SOD1タンパク質には三次構造に大きな異常が見られることから、異常なオリゴマーの形成や蓄積に伴い、後述するタンパク質代謝異常や[[カルシウム]]シグナルの異常化、[[軸索輸送]]障害などの複数の毒性を発揮して、運動神経変性を引き起こすと考えられている[11]。 | SOD1変異は家族性ALSの約20%を占め、本邦で最も頻度の高い遺伝子変異であり、150種類以上の変異が報告されている。また、孤発性ALSの一部にもSOD1変異を認める。SOD1は[[スーパーオキシドラジカル]]（O<sup>2−</sup>）を除去する酵素であるが、ALSの発症には変異SOD1自身の酵素活性は関係していない。従って、変異に伴う毒性獲得（gain of toxicity）がALSを引き起こす原因と考えられている。変異SOD1タンパク質には三次構造に大きな異常が見られることから、異常なオリゴマーの形成や蓄積に伴い、後述するタンパク質代謝異常や[[カルシウム]]シグナルの異常化、[[軸索輸送]]障害などの複数の毒性を発揮して、運動神経変性を引き起こすと考えられている[11]。 | ||