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== 作動薬とは == | == 作動薬とは == | ||
[[ファイル:Kd.jpg|サムネイル|450px| '''図1. 解離定数'''<br>（左）受容体結合曲線<br>（右）キャッチャードプロット]] | |||
生体内の[[受容体]]（receptor）タンパク質に[[リガンド]]（ligand）として主として可逆的な[[wj:非共有結合|非共有結合]]で相互作用を起こし、受容体を活性化させることによって細胞内のさまざまな[[情報伝達系]]の活性を調節し、特定の生理作用を発揮する低分子化合物を指す。調節の対象となる細胞内情報伝達系としては、[[Gタンパク質]]活性化、[[セカンドメッセンジャー]]産生酵素の活性化や抑制、[[リン酸化酵素]]や[[脱リン酸酵素]]の活性化、[[イオンチャネル]]の開口調節などが知られている。「薬」という訳語が用いられるが英語の「agonist」は本来、[[神経伝達物質]]や[[ホルモン]]として受容体に作用する内在性リガンド（endogenous ligand）を含めた概念である。 | 生体内の[[受容体]]（receptor）タンパク質に[[リガンド]]（ligand）として主として可逆的な[[wj:非共有結合|非共有結合]]で相互作用を起こし、受容体を活性化させることによって細胞内のさまざまな[[情報伝達系]]の活性を調節し、特定の生理作用を発揮する低分子化合物を指す。調節の対象となる細胞内情報伝達系としては、[[Gタンパク質]]活性化、[[セカンドメッセンジャー]]産生酵素の活性化や抑制、[[リン酸化酵素]]や[[脱リン酸酵素]]の活性化、[[イオンチャネル]]の開口調節などが知られている。「薬」という訳語が用いられるが英語の「agonist」は本来、[[神経伝達物質]]や[[ホルモン]]として受容体に作用する内在性リガンド（endogenous ligand）を含めた概念である。 | ||
作動薬の結合様式は[[wj:質量作用|質量作用]]の法則に従うので、縦軸に結合受容体の割合、横軸に薬物濃度を対数でプロットすると、[[wj:シグモイド曲線|シグモイド曲線]]を描く。これを[[受容体結合曲線]] | 作動薬の結合様式は[[wj:質量作用|質量作用]]の法則に従うので、縦軸に結合受容体の割合、横軸に薬物濃度を対数でプロットすると、[[wj:シグモイド曲線|シグモイド曲線]]を描く。これを[[受容体結合曲線]]という（'''図1'''左）。式を変形することによって[[スキャッチャードプロット|スキャッチャード（Scatchard）プロット]]を描くと、薬物の[[最大結合量]]Bmaxおよび薬物の受容体に対する[[解離定数]]Kdを求めることができる（'''図1'''右）。この解離定数Kdは親和性の尺度であり、見かけ上は受容体の半数が作動薬によって占拠された時の濃度に一致する。 | ||
作動薬は用量や濃度に応じて作用を発揮するが、その関係を表した図が[[用量作用曲線]]（dose-responsec curve）である（'''図2'''）。50%の作用を発揮する用量は[[50%有効量]]（[[ED50]], 50% effective dose）と呼ばれる。一般に薬物は大量になると毒性を発揮するが、50%の個体を死に至らしめる用量は[[50%致死量]]（[[LD50]], 50% lethal dose）と呼ばれ、この2つの曲線の間に挟まれた用量域が治療域（therapeutic range）と呼ばれる。 | |||
作動薬は用量や濃度に応じて作用を発揮するが、その関係を表した図が[[用量作用曲線]]（dose-responsec | |||
[[ファイル:Therapeutic range.jpg|サムネイル|300px| '''図2. ED50, LD50, 治療域の説明''']] | [[ファイル:Therapeutic range.jpg|サムネイル|300px| '''図2. ED50, LD50, 治療域の説明''']] | ||
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作動薬が特定の受容体に対して高い親和性で結合して作用を発揮する場合、[[選択的作動薬|選択的（selective）作動薬]]と呼ばれる。受容体の選択性が高くない作動薬は[[非選択的作動薬|非選択的（nonselective）作動薬]]と言われる。また多くの受容体には、遺伝子とタンパク質構造が似ていて異なる異形（サブタイプ）が存在する。ある特定のサブタイプに対して極めて高い親和性を有する場合、その作動薬は特異的（specific）であると言われる。 | 作動薬が特定の受容体に対して高い親和性で結合して作用を発揮する場合、[[選択的作動薬|選択的（selective）作動薬]]と呼ばれる。受容体の選択性が高くない作動薬は[[非選択的作動薬|非選択的（nonselective）作動薬]]と言われる。また多くの受容体には、遺伝子とタンパク質構造が似ていて異なる異形（サブタイプ）が存在する。ある特定のサブタイプに対して極めて高い親和性を有する場合、その作動薬は特異的（specific）であると言われる。 | ||
== | == オルソステリック作動薬とアロステリック作動薬 == | ||
作動薬の結合部位が内在性リガンドと同一である場合、オルソステリック（orthosteric「正しい位置」の意）な結合と称される。一般的な作動薬はほとんどが受容体に対してオルソステリック結合を起こす。一方、作動薬の結合部位が内在性リガンドとは異なる場合、アロステリック（allosteric「異なる位置」の意）な結合と呼ばれる。典型的な例としてはγアミノ酪酸[[GABAA受容体]]を[[GABA]]とは異なる部位に結合することで[[Clチャネル]]の[[開口確率]]を上げることが知られている[[ベンゾジアゼピン]]系化合物（[[抗不安薬]]、[[抗てんかん薬]]、[[催眠薬]]）が挙げられる。 | 作動薬の結合部位が内在性リガンドと同一である場合、オルソステリック（orthosteric「正しい位置」の意）な結合と称される。一般的な作動薬はほとんどが受容体に対してオルソステリック結合を起こす。一方、作動薬の結合部位が内在性リガンドとは異なる場合、アロステリック（allosteric「異なる位置」の意）な結合と呼ばれる。典型的な例としてはγアミノ酪酸[[GABAA受容体]]を[[GABA]]とは異なる部位に結合することで[[Clチャネル]]の[[開口確率]]を上げることが知られている[[ベンゾジアゼピン]]系化合物（[[抗不安薬]]、[[抗てんかん薬]]、[[催眠薬]]）が挙げられる。 | ||
== 部分作動薬、完全作動薬、逆作動薬 == | == 部分作動薬、完全作動薬、逆作動薬 == | ||
受容体へのリガンド結合は受容体タンパク質の構造変化をもたらすが、作動薬の結合による構造変化は細胞内情報伝達系の活性化を引き起こす。しかし、化合物によっては内在性リガンドに比べて[[固有活性]] | [[ファイル:Agonist.jpg|サムネイル|300px| '''図3. 種々の作動薬の概念図''']] | ||
受容体へのリガンド結合は受容体タンパク質の構造変化をもたらすが、作動薬の結合による構造変化は細胞内情報伝達系の活性化を引き起こす。しかし、化合物によっては内在性リガンドに比べて[[固有活性]]が低いために高濃度を用いても情報伝達系を部分的にしか活性化しない場合がある（'''図3'''）。このような物質は[[部分作動薬]]（partial agonist）と呼ばれ、共存する内在性リガンドの作用は見かけ上減弱されることになる。古くはagonist-antagonistと呼ばれたこともある。このとき、最大の活性化を起こす作動薬は[[完全作動薬|完全（full）作動薬]]と呼ばれる。 | |||
部分作動薬の例としては、古くから[[アドレナリン]][[β受容体]]に対する拮抗薬の中に部分的にβ受容体を活性化する薬効を有する[[ピンドロール]]などの薬物がある。この作用は教科書的に内因性交感神経刺激作用（intrinsic sympathomimetic action, ISA）として知られているが本質的には部分作動薬である。また、[[麻薬]]性[[鎮痛薬]]の中には[[ブプレノルフィン]]のように[[μオピオイド受容体]]に対して部分作動薬であるものが存在し、[[モルヒネ]]には見かけ上拮抗することから[[麻薬拮抗性鎮痛薬]]と呼ばれていた。 | 部分作動薬の例としては、古くから[[アドレナリン]][[β受容体]]に対する拮抗薬の中に部分的にβ受容体を活性化する薬効を有する[[ピンドロール]]などの薬物がある。この作用は教科書的に内因性交感神経刺激作用（intrinsic sympathomimetic action, ISA）として知られているが本質的には部分作動薬である。また、[[麻薬]]性[[鎮痛薬]]の中には[[ブプレノルフィン]]のように[[μオピオイド受容体]]に対して部分作動薬であるものが存在し、[[モルヒネ]]には見かけ上拮抗することから[[麻薬拮抗性鎮痛薬]]と呼ばれていた。 | ||