「筋萎縮性側索硬化症」の版間の差分

ナビゲーションに移動 検索に移動
編集の要約なし
編集の要約なし
編集の要約なし
49行目: 49行目:
 が要件とされ、診断の確かさを示す診断グレードとともに[[El Escorial基準]]としてまとめられている<ref name=ref3 />(表2)。しかし、診療現場では、発症早期においてすべての要件を満たす例は多くなく、診断感度が低いことが指摘されていた。そこで[[筋電図]]異常をさらに重視した診断基準として2006年にAwaji基準が提唱された<ref name=ref005><pubmed>18164242</pubmed></ref>。
 が要件とされ、診断の確かさを示す診断グレードとともに[[El Escorial基準]]としてまとめられている<ref name=ref3 />(表2)。しかし、診療現場では、発症早期においてすべての要件を満たす例は多くなく、診断感度が低いことが指摘されていた。そこで[[筋電図]]異常をさらに重視した診断基準として2006年にAwaji基準が提唱された<ref name=ref005><pubmed>18164242</pubmed></ref>。


 Awaji基準の特徴は、(1)下位運動ニューロン症候に関して筋電図異常と臨床所見を等価と判断すること、(2)線維束性収縮電位を急性脱神経所見として採用したことである。 (1)の採用によって、”Clinically probable-laboratory-supported”という診断グレードは廃止された。Awaji基準と改訂El Escorial基準を比較した研究では、診断感度が向上したことが複数のグループから報告されているが、同時に”Clinically probable-laboratory-supported”という診断グレードを廃止して”Clinically probable“に統合したため、上位運動ニューロン障害を示す臨床所見を脳神経・頸髄・胸髄・腰仙髄のうち2部位に認める必要がある点において診断感度が低下した。
 Awaji基準の特徴は、
 2015年には、”Clinically possible” 診断グレードの取り扱いを中心に、世界神経学会によるEl Escorial基準の一部改訂が行われた。ALSと診断する最低限の所見として以下のいずれか1項目を満たすことが提唱された[6]
#下位運動ニューロン症候に関して筋電図異常と臨床所見を等価と判断すること、
1. 進行性の上位および下位運動ニューロン症候を少なくとも1領域に認めること(従来のclinically possible ALSカテゴリー)
#線維束性収縮電位を急性脱神経所見として採用したことである。 
2. 下位運動ニューロン症候を2領域に認めること(臨床診断あるいは筋電図所見による)
 
また、遺伝性ALSについて以下の基準が提唱された。2親等以内にALSあるいはFTLD患者を有し、家系内でALS原因遺伝子に病的変異を認め、表現型が分離(segregation)される場合に遺伝性ALSと呼ぶ。この場合は、遺伝子所見は、上位運動ニューロン症候あるいは1領域の障害に同等と見なして診断する[6]
 1の採用によって、”Clinically probable-laboratory-supported”という診断グレードは廃止された。Awaji基準と改訂El Escorial基準を比較した研究では、診断感度が向上したことが複数のグループから報告されているが、同時に”Clinically probable-laboratory-supported”という診断グレードを廃止して”Clinically probable“に統合したため、上位運動ニューロン障害を示す臨床所見を脳神経・頸髄・胸髄・腰仙髄のうち2部位に認める必要がある点において診断感度が低下した。
 
 2015年には、”Clinically possible” 診断グレードの取り扱いを中心に、世界神経学会によるEl Escorial基準の一部改訂が行われた。ALSと診断する最低限の所見として以下のいずれか1項目を満たすことが提唱され<ref name=ref006><pubmed>26121170</pubmed></ref>
 
#進行性の上位および下位運動ニューロン症候を少なくとも1領域に認めること(従来のclinically possible ALSカテゴリー)
#下位運動ニューロン症候を2領域に認めること(臨床診断あるいは筋電図所見による)
 
 また、遺伝性ALSについて以下の基準が提唱された。2親等以内にALSあるいはFTLD患者を有し、家系内でALS原因遺伝子に病的変異を認め、表現型が分離(segregation)される場合に遺伝性ALSと呼ぶ。この場合は、遺伝子所見は、上位運動ニューロン症候あるいは1領域の障害に同等と見なして診断する<ref name=ref006 />


{| class="wikitable"
{| class="wikitable"
77行目: 84行目:


==治療==
==治療==
 個々の治療法について、米国神経学会(American Academy of Neurology: AAN)あるいは日本神経学会(JNS)のALS診療ガイドラインにおけるグレード分類(表3)を示す<ref name=ref007><pubmed>19822873</pubmed></ref>。
===薬物療法===
===薬物療法===
 [[リルゾール]](商品名:リルテック)が長年ALS治療薬として使用されてきた。リルゾールは、[[グルタミン酸]]による[[興奮神経毒性]]を抑制することで運動神経保護作用を発揮すると考えられている。これまでに行われた臨床治験からは、生存期間を平均2-3ヶ月延長する効果があることが知られている。
 [[リルゾール]](商品名:リルテック)が長年ALS治療薬として推奨、使用されてきた(JNS, グレードA; AAN, レベルA)。リルゾールは、[[グルタミン酸]]による[[興奮神経毒性]]を抑制することで運動神経保護作用を発揮すると考えられている。これまでに行われた臨床治験からは、生存期間を平均2-3ヶ月延長する効果があることが知られている。


 2015年より本邦においては、[[エダラボン]](商品名:ラジカット)の点滴投与が発症早期のALSに対して保険適用となった。エダラボンは、[[酸化ストレス]]の軽減を通じた神経保護剤として[[脳梗塞]]急性期において使用されているが、早期ALS患者に限定した比較試験で、臨床症状の進行を遅らせる効果が認められた<ref name=ref4><pubmed> 25286015 </pubmed></ref>。
 2015年より本邦においては、[[エダラボン]](商品名:ラジカット)の点滴投与が発症早期のALSに対して保険適用となった。エダラボンは、[[酸化ストレス]]の軽減を通じた神経保護剤として[[脳梗塞]]急性期において使用されているが、早期ALS患者に限定した比較試験で、臨床症状の進行を遅らせる効果が認められた<ref name=ref4><pubmed> 25286015 </pubmed></ref>。


===栄養・理学療法===
===栄養・理学療法===
 早期に体重が減少するケースは、ALSの予後不良因子として知られている。そこで、初期の体重減少を食い止めるため、栄養管理の重要性が提唱されている。ALSの症状の進行により、むせや嚥下障害による低栄養に対して、胃瘻造設による流動食の投与は進行期の治療として定着しているが、治療としての早期における栄養管理の検討が必要と考えられる。また、筋力保持や、関節の拘縮防止のため、[[理学療法]]も行われる。
 早期に体重が減少するケースは、ALSの予後不良因子として知られている。そこで、初期の体重減少を食い止めるため、栄養管理の重要性が提唱されている(JNS, グレードB)。ALSの症状の進行により、むせや嚥下障害による低栄養に対して、経口摂取を中止あるいは楽しみ程度として、胃瘻造設などによる経腸栄養を主栄養とすることは進行期の治療として定着している(JNS, グレードC1; AAN, レベルB)が、治療としての早期における栄養管理の検討が必要と考えられる。また、筋力保持や、関節の拘縮防止のため、[[理学療法]]も行われるが、過度の過重は筋力低下を増悪する可能性も指摘されている。


===呼吸管理===
===呼吸管理===
 ALSでは呼吸筋の麻痺による呼吸不全が死因となることがほとんどである。人工呼吸器の装着の判断は、疾患の告知とともに重要な問題となっている。呼吸不全の早期において、マスクによる呼吸補助(Non-invasive Ventilation)を用いることで呼吸症状の一時的な改善や肺炎の予防につながることがある。
 ALSでは呼吸筋の麻痺による呼吸不全が死因となることがほとんどである。人工呼吸器の装着の判断は、疾患の告知とともに重要な問題となっている。呼吸不全の早期において、マスクによる呼吸補助(非侵襲的換気、Non-invasive Ventilation:NIV)を用いることで呼吸症状の一時的な改善や肺炎の予防を通じた生命予後の改善に結びついている(JNS, グレードB; AAN, レベルB)。


===コミュニケーション===
===コミュニケーション===
95行目: 107行目:


===TDP-43陽性封入体===
===TDP-43陽性封入体===
[[image:脳科学辞典Fig1 (ALS).jpg|thumb|350px|'''図1.孤発性ALSにおけるTDP-43陽性封入体'''<br>孤発性ALS腰髄におけるTDP-43陽性の円形封入体(矢印)、スケイン様封入体(*).TDP-43抗体による免疫組織染色<br>漆谷 真先生(京都大学)提供]]
 これまで、FTLDは病理学的に[[タウ]]の蓄積を認めるもの([[FTLD-tau]])と、[[ユビキチン]]陽性、タウ陰性封入体を伴うもの([[FTLD-U]])の2群に分類されてきた。2006年、Araiら<ref><pubmed>17084815</pubmed></ref>、およびNeumannら<ref><pubmed> 17023659 </pubmed></ref>は、FTLD-UとALSに共通して認められるユビキチン陽性・タウ陰性の[[封入体]]の主要構成タンパク質としてTDP-43(TAR DNA binding protein 43)を同定した。この発見により、FTLDとALSがTDP-43の異常化を伴って神経変性を生じるという共通した疾患機序に基づくことが明らかとなった。
 これまで、FTLDは病理学的に[[タウ]]の蓄積を認めるもの([[FTLD-tau]])と、[[ユビキチン]]陽性、タウ陰性封入体を伴うもの([[FTLD-U]])の2群に分類されてきた。2006年、Araiら<ref><pubmed>17084815</pubmed></ref>、およびNeumannら<ref><pubmed> 17023659 </pubmed></ref>は、FTLD-UとALSに共通して認められるユビキチン陽性・タウ陰性の[[封入体]]の主要構成タンパク質としてTDP-43(TAR DNA binding protein 43)を同定した。この発見により、FTLDとALSがTDP-43の異常化を伴って神経変性を生じるという共通した疾患機序に基づくことが明らかとなった。


 ALSやFTLDにおけるTDP-43陽性封入体は、[[アルツハイマー病]]におけるタウやパーキンソン病における[[α-シヌクレイン]]と同様、線維構造をとった異常構造物として[[スケイン様封入体]] (skein-like inclusion)[[円形封入体]]、または[[グリア細胞]]内封入体として観察され、[[SOD1]]変異による家族性ALSを除いた、ほぼ全てのALSにおいて共通して見られることから、ALSの病態に深く関与していることが考えられる。生化学的解析から、病巣に蓄積したTDP-43は一部がC末端側で断片化しており、更に強い[[リン酸化]]を受けていることが判明している。[[培養細胞]]を用いた複数の研究から、TDP-43のC末端側断片はTDP-43凝集の核となることが示唆されているが、ALS患者の病巣から複数の断片が検出されることを根拠として凝集が先に生じる可能性も指摘されており、TDP-43陽性封入体の形成機序はALSの重要な研究課題となっている<ref><pubmed> 20102522 </pubmed></ref>。
 ALSやFTLDにおけるTDP-43陽性封入体は、[[アルツハイマー病]]におけるタウやパーキンソン病における[[α-シヌクレイン]]と同様、線維構造をとった異常構造物として神経細胞内における[[スケイン様封入体]] (skein-like inclusion)[[円形封入体]]、または[[グリア細胞]]内封入体として観察される(図1)。TDP-43陽性封入体は[[''SOD1'']]変異による家族性ALSを除いた、ほぼ全てのALSにおいて共通して見られることから、ALSの病態に深く関与していることが考えられる。生化学的解析から、病巣に蓄積したTDP-43は一部がC末端側で断片化しており、更に強い[[リン酸化]]を受けていることが判明している。[[培養細胞]]を用いた複数の研究から、TDP-43のC末端側断片はTDP-43凝集の核となることが示唆されているが、ALS患者の病巣から複数の断片が検出されることを根拠として凝集が先に生じる可能性も指摘されており、TDP-43陽性封入体の形成機序はALSの重要な研究課題となっている<ref><pubmed> 20102522 </pubmed></ref>。


===ブニナ小体===
===ブニナ小体===
 [[ブニナ小体]]とは残存運動ニューロンの細胞質に存在する好酸性の微小な円形封入体で、孤発性ALSに特異的である。1962年にBuninaによって初めて報告された。シスタチンC、トランスフェリン、およびペリフェリンに対する[[免疫]]組織染色で陽性を示すことから、これらのタンパク質が構成因子であると考えられているが、現在までのところALSの病態における意義は不明である<ref><pubmed> 18069968 </pubmed></ref><ref><pubmed> 21241994 </pubmed></ref>。
[[image:脳科学辞典Fig2 (ALS).jpg|thumb|350px|'''図2.Bunina小体'''<br>孤発性ALS前角におけるBunina小体(矢印).HE染色、200倍<br>故 中野今治先生(元自治医科大学)提供]]
 
 [[ブニナ小体]]とは残存運動ニューロンの細胞質に存在する好酸性の微小な円形封入体(図2)で、1962年にBuninaによって初めて報告された。通常、ブニナ小体は孤発性ALSの特徴として認められるが、TDP-43変異を有する遺伝性ALSでも高頻度に出現する。シスタチンC、トランスフェリン、およびペリフェリンに対する[[免疫]]組織染色で陽性を示すことから、これらのタンパク質が構成因子であると考えられているが、現在までのところALSの病態におけるブニナ小体の意義は不明である<ref><pubmed> 18069968 </pubmed></ref><ref><pubmed> 21241994 </pubmed></ref>。


==病態生理==
==病態生理==
107行目: 123行目:


===家族性ALSの原因遺伝子===
===家族性ALSの原因遺伝子===
 現在までに約20種類あまりの遺伝子が家族性ALSの原因遺伝子として同定されている('''表2''')。本邦で頻度の高い遺伝子異常として、SOD1(家族性ALSの約20%)、[[FUS]]/[[TLS]] (約1−5%)、[[TARDBP]] (TDP-43: 約1%)が知られる。[[C9orf72]]変異によるFTLDを伴うALS([[FTLD-ALS]])の頻度は、人種、地域によってかなり異なる。欧米では家族性ALSの約30-50%を占め、家族性ALSの原因として最も頻度が高いが、日本を含む東アジアでは極めて少ない。代表的な遺伝子を以下に概説する。
 現在までに約20種類あまりの遺伝子が家族性ALSの原因遺伝子として同定されている(表4)。本邦で頻度の高い遺伝子異常として、SOD1(家族性ALSの約20%)、[[FUS]]/[[TLS]] (約1−5%)、[[TARDBP]] (TDP-43: 約1%)が知られる。[[C9orf72]]変異によるFTLDを伴うALS([[FTLD-ALS]])の頻度は、人種、地域によってかなり異なる。欧米では家族性ALSの約30-50%を占め、家族性ALSの原因として最も頻度が高いが、日本を含む東アジアでは極めて少ない。代表的な遺伝子を以下に概説する。


{| class="wikitable"
{| class="wikitable"
|+表2. 家族性ALSの原因遺伝子(Online [[Mendelian Inheritance in Man]]; [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim OMIM] より作成)
|+表4. 家族性ALSの原因遺伝子(Online [[Mendelian Inheritance in Man]]; [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim OMIM] より作成)
| align="center" style="background:#f0f0f0;"|'''型名'''
| align="center" style="background:#f0f0f0;"|'''型名'''
| align="center" style="background:#f0f0f0;"|'''遺伝子座'''
| align="center" style="background:#f0f0f0;"|'''遺伝子座'''
174行目: 190行目:


AD:[[常染色体優性遺伝]]、AR:[[常染色体劣性遺伝]]、XD:[[伴性優性遺伝]]
AD:[[常染色体優性遺伝]]、AR:[[常染色体劣性遺伝]]、XD:[[伴性優性遺伝]]
AD: [[常染色体優性遺伝]]様式、AR: [[常染色体劣性遺伝]]様式、XD: [[伴性優性遺伝]]様式、FTD-ALS: 前頭側頭葉型認知症(Frontotemporal dementia; FTD)を伴うALS


====SOD1====
====SOD1====
187行目: 205行目:
 2011年にC9orf72が家族性FTLD-ALSの原因遺伝子として報告された。C9orf72によるFTLD-ALSは優性遺伝により発症し、患者では遺伝子のイントロンにおけるGGGGCC繰り返し配列(リピート)の異常な伸長がみられ、ALSの一部は[[リピート病]]として発症することが明らかとなった<ref><pubmed> 21944778 </pubmed></ref><ref><pubmed> 21944779 </pubmed></ref>。
 2011年にC9orf72が家族性FTLD-ALSの原因遺伝子として報告された。C9orf72によるFTLD-ALSは優性遺伝により発症し、患者では遺伝子のイントロンにおけるGGGGCC繰り返し配列(リピート)の異常な伸長がみられ、ALSの一部は[[リピート病]]として発症することが明らかとなった<ref><pubmed> 21944778 </pubmed></ref><ref><pubmed> 21944779 </pubmed></ref>。


 C9orf72のGGGGCCリピートは、健常者で30リピート未満であるが、ALS/FTD患者では700〜1600近くに異常伸長している。C9orf72遺伝子の機能は不明であるが、最近、C9orf72欠損[[マウス]]がALS様の症状を示さないと報告された<ref><pubmed> 26044557 </pubmed></ref>ことから、C9orf72の異常は機能喪失よりも、むしろ毒性獲得によりALSを引き起こすことが示唆された。このGGGGCCリピートに由来する[[mRNA]]は核内での異常な[[RNA凝集体]]の形成(RNA foci)、および[[wj:開始コドン|開始コドン]]非依存的な[[翻訳]]産物の蓄積(ribosome independent translation; RAN)<u>(編集部コメント:RAN translationはrepeat-associated non-AUG  translationの略のようですが、ribosome independent translationで本当に良いかご確認ください</u>)を介して、運動神経への毒性を引き起こすと考えられている<ref><pubmed> 25638642 </pubmed></ref>。しかし、最近報告された、[[wj:人工染色体|人工染色体]]により異常型C9orf72を導入したマウスではRNA fociの形成やRAN産物の蓄積などの病態は再現されたものの運動神経変性は生じておらず<ref name=ref19><pubmed> 26637797 </pubmed></ref><ref name=ref20><pubmed> 26637796 </pubmed></ref>、C9orf72の異常が運動神経変性を引き起こす機序について、より詳細な検討が必要と考えられる。
 C9orf72のGGGGCCリピートは、健常者で30リピート未満であるが、ALS/FTD患者では700〜1600近くに異常伸長している。異常リピートの保有率には地域差および人種差が存在し、北欧、特にフィンランドで最も多いことから、高い創始者効果をもった変異であると考えられている。C9orf72遺伝子の機能は不明であるが、最近、C9orf72欠損[[マウス]]がALS様の症状を示さないと報告された<ref><pubmed> 26044557 </pubmed></ref>ことから、C9orf72の異常は機能喪失よりも、むしろ毒性獲得によりALSを引き起こすことが示唆された。このGGGGCCリピートに由来する[[mRNA]]は核内での異常な[[RNA凝集体]]の形成(RNA foci)、および[[wj:開始コドン|開始コドン]]非依存的な[[翻訳]]産物の蓄積(repeat associated non-ATG translation; RAN)を介して、運動神経への毒性を引き起こすと考えられている<ref><pubmed> 25638642 </pubmed></ref>。しかし、最近報告された、[[wj:人工染色体|人工染色体]]により異常型C9orf72を導入したマウスではRNA fociの形成やRAN産物の蓄積などの病態は再現されたものの運動神経変性は生じておらず<ref name=ref19><pubmed> 26637797 </pubmed></ref><ref name=ref20><pubmed> 26637796 </pubmed></ref>、C9orf72の異常が運動神経変性を引き起こす機序について、より詳細な検討が必要と考えられる。


====その他====
====その他====
197行目: 215行目:
==神経細胞内の分子病態==
==神経細胞内の分子病態==
===興奮毒性===
===興奮毒性===
 運動神経はグルタミン酸を[[神経伝達物質]]<u>(編集部コメント:アセチルコリンだと思います。)</u>として用いるが、過剰のグルタミン酸は[[カルシウムイオン]]の細胞内への過剰な流入を引き起こして、有害であることが知られている。ALS患者の脊髄やSOD1tgマウスでは、[[シナプス]]間隙におけるグルタミン酸の回収を担う、[[アストロサイト]]の[[グルタミン酸トランスポーター]][[GLT1]]/[[EAAT2]]の発現が低下しており、グルタミン酸回収量が低下している。また、孤発性ALSにおいて、運動神経の[[グルタミン酸受容体]]である、[[AMPA型グルタミン酸受容体]]が[[RNA編集]]の異常に伴ってカルシウムイオン易透過性になっていることも明らかにされた<ref><pubmed> 24355598 </pubmed></ref><ref><pubmed> 14985749 </pubmed></ref>。これらの異常により、運動神経への過剰なカルシウムイオンの流入が生じ、運動神経の変性を引き起こすものと考えられている。
 上位と下位の運動神経間のシグナル伝達はグルタミン酸を[[神経伝達物質]]<u>(編集部コメント:アセチルコリンだと思います。)</u>として用いるが、過剰のグルタミン酸は[[カルシウムイオン]]の細胞内への過剰な流入を引き起こして、有害であることが知られている。ALS患者の脊髄やSOD1tgマウスでは、[[シナプス]]間隙におけるグルタミン酸の回収を担う、[[アストロサイト]]の[[グルタミン酸トランスポーター]][[GLT1]]/[[EAAT2]]の発現が低下しており、グルタミン酸回収量が低下している。また、孤発性ALSにおいて、運動神経の[[グルタミン酸受容体]]である、[[AMPA型グルタミン酸受容体]]が[[RNA編集]]の異常に伴ってカルシウムイオン易透過性になっていることも明らかにされた<ref><pubmed> 24355598 </pubmed></ref><ref><pubmed> 14985749 </pubmed></ref>。これらの異常により、運動神経への過剰なカルシウムイオンの流入が生じ、運動神経の変性を引き起こすものと考えられている。


 最近の研究で、カルシウムイオン依存性の[[タンパク質分解酵素]]である[[カルパイン]]がTDP-43の異常断片化と易凝集化に関与していることが報告されたことも、興奮毒性の機序がALSにおける運動神経変性に深く関与していることを示唆している<ref><pubmed> 23250437 </pubmed></ref>。また、ALSの治療薬リルゾールは、主としてグルタミン酸受容体に対する拮抗阻害効果を通じて、この興奮毒性を緩和することが作用機序であると考えられている。
 最近の研究で、カルシウムイオン依存性の[[タンパク質分解酵素]]である[[カルパイン]]がTDP-43の異常断片化と易凝集化に関与していることが報告されたことも、興奮毒性の機序がALSにおける運動神経変性に深く関与していることを示唆している<ref><pubmed> 23250437 </pubmed></ref>。また、ALSの治療薬リルゾールは、主としてグルタミン酸受容体に対する拮抗阻害効果を通じて、この興奮毒性を緩和することが作用機序であると考えられている。

案内メニュー