「ノンコーディングRNA」の版間の差分

・転移RNA（transfer RNA、tRNA）：

76～90塩基の長さの小さなRNA。mRNAから蛋[[白質]]合成反応中に、mRNA上の塩基配列を認識し、ポリペプチド鎖にアミノ酸を転移させるためのアダプター分子。

核小体低分子リボ核酸蛋白質複合体(snoRNPs:スノープス)を形成し、rRNAなどの化学的修飾に関与する一群の低分子RNA。主に核内の核小体に局在する。

・[[siRNA]] (small interfering RNA) :

CRISPR（clustered regulatory intersoaced short palindromic repeat:クリスパー）座位より転写される小分子RNAであるcrRNA(CRISPR RNA)とTracrRNA(Trans-acting crRNA)を組み合わせたもの。[[細菌]]や古細菌にみられる、バクテリオファージなどの外来性核酸遺伝因子を排除するための獲得[[免疫]]系として機能する座位として見つかった。(その後の応用テクノロジーは、ゲノム編集の稿を参照)

・転写制御関連長鎖ncRNA:

X[[染色体]]の不活化に関わるncRNAであるXistは、長鎖型ノンコーディングRNA (long non-coding RNA: lncRNA)と略称が得られる以前より生物学的重要性が高く、ncRNA研究分野を牽引してきた分子である。このようなX染色体不活化は種を超えてncRNAが働き、クロマチン修飾因子との相互作用を介することで、遺伝子発現に対し抑制的に働いている。一方で、遺伝子発現の[[エンハンサー]]領域から転写されるlncRNA(eRNAとも呼ばれる;enhancer RNA)は、RNAポリメラーゼIIにより転写され近傍の遺伝子の発現をメディエーター複合体と強調することで転写を活性化するモデルが提唱されている。いずれにせよ、配列特異性や局在性、相互作用する分子群に応じて転写制御を正にも負にも制御していると考えられる。

細胞質長鎖lncRNAには、実際は予期せぬ小分子ペプチドの産生も否定できないこと、および細胞質型lncRNA自体が機能的に解析されている代表例は少ない。一方で、最近存在が認められたスプライシング過程で産生される環状RNA(CircRNA)は、発現量も高く環状のためRNA発現の安定性も担保されることから、細胞質においてmiRNAスポンジとして働くことで、特定のmiRNAの機能抑制に働くとの報告がある。また同じような考え方で、ceRNA (competing endogenous RNA)とは、概念的であるが、miRNAと標的mRNAの相互作用およびその制御において、標的mRNA以外の別のmRNAが競合因子(ceRNA)としてmiRNA-mRNA相互作用に干渉するという機構として提唱されている。

ノンコーディングRNAによる遺伝子発現制御は、脳の高次機能へ寄与していることがいくつかの状況証拠より想定される。例えば、ノンコーディング RNAが関与しうるRNA制御という観点から他の組織よりもmicro-exonを含めた選択的スプライシングに伴うアイソフォームの多様性に富んでいること1、脳特異的mRNAの非翻訳コードRNAのサイズが他のmRNAよりも300-400塩基長いこと2、[[神経幹細胞]]では[[L1]]レトロトランスポゾンが転移を起こすこと3、さらには、神経細胞にはpiRNAの発現も確認されていること4、など様々であり、これらの多様性制御とノンコーディングRNAとの関連の包括的理解が進みつつある。

ガン遺伝子として機能していることが知られるmiR-17-92クラスターは、コンディショナル欠損[[マウス]]の解析で、ガン抑制遺伝子であるPtenの抑制等を介して神経幹細胞の増殖に働くことが報告されている5。また、脳において非常に豊富に発現する代表的miRNAであるmiR-124aやmiR-9は、[[ヒト]]繊維芽細胞での強制発現系で神経細胞に[[分化]]を誘導する報告もある6ことから神経発生と深い関わりが示唆されている。マウス遺伝学を用いた解析により、miR-124a欠損マウスでは、網膜錐体視細胞の[[細胞死]]など7、mIR-9-2/3の二重欠損マウスで[[大脳皮質]]の浅薄化が報告されている8,9。成体脳において高発現するmiR-128-2は、様々な[[イオンチャネル]]や[[ERK2|Erk2]]シグナル因子群の発現を抑えることで、神経細胞の[[興奮性]]を制御していると報告されている10。また、miR-218-1/2は、[[運動ニューロン]]に豊富に発現し、運動ニューロンの生存と機能に関わることがCRISPRによるゲノム編集技術を用いた二重欠損マウスの解析により報告されている11。他にも特定のmiRNAが神経系制御を担うという面白い報告が他のncRNAと比べ多数存在するが、miRNAに対する[[ノックダウン]]や強制発現実験による効果は、非生理的な現象を反映する場合もあるという報告12を鑑みて、今回は[[ノックアウトマウス]]による知見のみを記載した。

miRNA同様、lncRNAもまた、様々な階層における遺伝子発現制御に関わり神経機能に関わっていることが分かっている。その中でBC1 RNAは、発見からの歴史が長いが、ここでの分類では細胞質型lncRNAにあたる。BC1RNAは、代謝型[[グルタミン酸受容体]]mGluRを介した翻訳制御を抑制すること、またBC1 RNAの欠損マウスでは、てんかん様症状を呈するなどが報告されている13。HAR1Fは、ヒトと[[チンパンジー]]のゲノム間で塩基置換率の高いHAR(human accelerated region)領域の中でも特に塩基置換率の高い部位より、産生されるlncRNAである。興味深いことにHAR1Fは、ヒトの胎児期の大脳皮質の[[リーリン]]陽性の[[カハールレチウス細胞]]で特異的に発現していることから、ヒトに至る進化の過程における[[大脳皮質の発生]]と高次機能獲得との関わりについて注目を集めているが、今のところ機能未知のままである14。核内構造体関連lncRNAの中で、Pnkyは、神経幹細胞においてスプライシング因子PTBP1と相互作用し、遺伝子発現制御を担い神経分化を調節していることが報告されている15。このlncRNAは、PTBP1に対してスプライシング活性に協調機能として働いていることが示唆されている。神経分化に必須なneurogenin1遺伝子の発現調節に関わるエンハンサー領域から転写されるeRNA(エンハンサーRNA)であるutNgn1がneurogeni1遺伝子自身の転写を正に制御するlncRNAであることが報告されている16。

ヒト胎児由来の[[神経前駆細胞]]を用いたin vitroの解析において、LINE1の転移が起こることが見出されている。おそらく、piRNAがこの転移を制御し、個々の神経細胞における遺伝子発現制御に対し、挿入部位依存性のモザイク性の獲得を可能とさせ、脳の多様性形成に関与することが示唆された3,17。特に統合失調症をはじめとした[[精神疾患]]患者群において優位なLINE1のコピー数の増大が認められるなど、精神疾患の病態におけるLINE-1の関与が注目されている。実際、統合失調症の大きな遺伝性リスクとされる22番染色体(22q11)欠失を持つ患者由来[[iPS細胞]]から分化させた神経細胞を用いた解析においてLINE-1のコピー数の増大が確認されている18。

古典的RNAに分類されているncRNAの中でも、神経機能に関与するものも存在する。HBII-52は、乳児期早期の重度の筋緊張低下と[[摂食障害]]を示すPrader-Willi症候群(PWS)の責任領域にから発現するsnoRNAで、[[セロトニン受容体]]2c遺伝子の選択的スプライシングを制御することから、病態との関連が注目されている19。

1. Irimia, M. et al. A highly conserved program of neuronal microexons is misregulated in autistic brains. Cell 159, 1511-1523 (2014).