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線条体や側坐核の間接路神経に発現するDARPP-32はドパミンD2受容体作用に対して拮抗的に作用するため<ref name=ref6 /> <ref name=ref8 />、[[抗精神病薬]]の主な薬理作用であるドパミンD<sub>2</sub>受容体アンタゴニストと類似の作用（[[陽性症状]]の改善）を持つと考えられる。線条体の間接路神経において、定型抗精神病薬の[[ハロペリドール]]によりP-Thr34 DARPP-32が増加し<ref name=ref9 />、カタレプシーの発現を増強する<ref name=ref8 />。つまり、間接路神経でのDARPP-32作用は、抗精神病薬の副作用である[[錐体外路症状]]にも関係している。一方、DARPP-32は[[前頭葉]]（[[前頭前皮質]]）においてもドパミンD<sub>1</sub>受容体によるリン酸化調節を受けており<ref><pubmed> 16687181 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 21833500 </pubmed></ref>、[[陰性症状]]や認知機能障害の原因とされる[[中脳]]—皮質ドパミン系の低活動や、抗精神病薬の陰性症状や認知機能障害に対する治療効果にも関与すると考えられる。<br /> | 線条体や側坐核の間接路神経に発現するDARPP-32はドパミンD2受容体作用に対して拮抗的に作用するため<ref name=ref6 /> <ref name=ref8 />、[[抗精神病薬]]の主な薬理作用であるドパミンD<sub>2</sub>受容体アンタゴニストと類似の作用（[[陽性症状]]の改善）を持つと考えられる。線条体の間接路神経において、定型抗精神病薬の[[ハロペリドール]]によりP-Thr34 DARPP-32が増加し<ref name=ref9 />、カタレプシーの発現を増強する<ref name=ref8 />。つまり、間接路神経でのDARPP-32作用は、抗精神病薬の副作用である[[錐体外路症状]]にも関係している。一方、DARPP-32は[[前頭葉]]（[[前頭前皮質]]）においてもドパミンD<sub>1</sub>受容体によるリン酸化調節を受けており<ref><pubmed> 16687181 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 21833500 </pubmed></ref>、[[陰性症状]]や認知機能障害の原因とされる[[中脳]]—皮質ドパミン系の低活動や、抗精神病薬の陰性症状や認知機能障害に対する治療効果にも関与すると考えられる。<br /> | ||
アンフェタミン（[[覚せい剤]]、ドパミン神経伝達の亢進）、D-リセルグ酸ジエチルアミド（[[LSD]]、[[セロトニン神経]]伝達の亢進）、フェンシクリジン（PCP、グルタミン酸神経伝達の抑制）などの薬物は、それぞれ異なる機序で実験動物に統合失調症様の行動異常を引き起こす。これらの薬物をDARPP-32欠損マウス<ref name=ref10 />、DARPP-32点変異マウス（T34A、T75A、S130A）<ref><pubmed> 14631045 </pubmed></ref>に投与しても統合失調症様の行動異常が起きないことから、統合失調症の病態にDARPP-32の関与が示唆される。<br /> | アンフェタミン（[[覚せい剤]]、ドパミン神経伝達の亢進）、D-リセルグ酸ジエチルアミド（[[LSD]]、[[セロトニン神経]]伝達の亢進）、フェンシクリジン（PCP、グルタミン酸神経伝達の抑制）などの薬物は、それぞれ異なる機序で実験動物に統合失調症様の行動異常を引き起こす。これらの薬物をDARPP-32欠損マウス<ref name=ref10 />、DARPP-32点変異マウス（T34A、T75A、S130A）<ref><pubmed> 14631045 </pubmed></ref>に投与しても統合失調症様の行動異常が起きないことから、統合失調症の病態にDARPP-32の関与が示唆される。<br /> | ||
統合失調症患者において、抗精神病薬治療とは関係なく、前頭前皮質の神経細胞でDARPP-32タンパク質が減少していることが報告されている<ref><pubmed> 12150646 </pubmed></ref> <ref name=ref15><pubmed> 17521792 </pubmed></ref>。DARPP-32 mRNAについては、発現が前頭前皮質で低下しているという報告があるが<ref><pubmed> 18573638 </pubmed></ref>、不変<ref><pubmed> 16786528 </pubmed></ref>あるいは増加<ref><pubmed> 20874815 </pubmed></ref>という報告もあり、意見の一致を見ていない。また、双極性障害患者においても前頭前皮質におけるDARPP-32発現の低下が報告されている<ref name=ref15 />。さらに、統合失調症および[[双極性障害]]の前頭前皮質でDARPP-32のN末端を欠失した[[スプライスバリアント]]であるt-DARPP (truncated isoform of DARPP) [[mRNA]]が増加しているという報告がある<ref><pubmed> 23295814 </pubmed></ref>。動物実験では、抗精神病薬投与に伴うDARPP-32発現の変化は認められていない。出生前のリポ多糖類暴露による統合失調症モデル動物において前頭前皮質のDARPP-32の減少が見られるが<ref><pubmed> 17180123 </pubmed></ref>、すべての統合失調症モデル動物においてDARPP-32の発現が低下するわけではない<ref><pubmed> 22820052 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 16132062 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 23313709 </pubmed></ref>。 | 統合失調症患者において、抗精神病薬治療とは関係なく、前頭前皮質の神経細胞でDARPP-32タンパク質が減少していることが報告されている<ref><pubmed> 12150646 </pubmed></ref> <ref name=ref15><pubmed> 17521792 </pubmed></ref>。DARPP-32 mRNAについては、発現が前頭前皮質で低下しているという報告があるが<ref><pubmed> 18573638 </pubmed></ref>、不変<ref><pubmed> 16786528 </pubmed></ref>あるいは増加<ref><pubmed> 20874815 </pubmed></ref>という報告もあり、意見の一致を見ていない。また、双極性障害患者においても前頭前皮質におけるDARPP-32発現の低下が報告されている<ref name=ref15 />。さらに、統合失調症および[[双極性障害]]の前頭前皮質でDARPP-32のN末端を欠失した[[スプライスバリアント]]であるt-DARPP (truncated isoform of DARPP) [[mRNA]]が増加しているという報告がある<ref><pubmed> 23295814 </pubmed></ref>。動物実験では、抗精神病薬投与に伴うDARPP-32発現の変化は認められていない。出生前のリポ多糖類暴露による統合失調症モデル動物において前頭前皮質のDARPP-32の減少が見られるが<ref><pubmed> 17180123 </pubmed></ref>、すべての統合失調症モデル動物においてDARPP-32の発現が低下するわけではない<ref><pubmed> 22820052 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 16132062 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 23313709 </pubmed></ref>。<br /> | ||
健常人において、DARPP-32のSNPやハプロタイプは、前頭前皮質におけるDARPP-32の発現量、線条体・前頭前皮質の構造、認知機能、報酬予測行動などに影響することが知られている<ref><pubmed> 17290303 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 17913879 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 19620978 </pubmed></ref>。しかし、DARPP-32のSNPやハプロタイプと統合失調症との関連解析では、一部の報告で関連が認められているものの<ref><pubmed> 17290303 </pubmed></ref>、多くの報告で関連は認められておらず<ref><pubmed> 16750903 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 17618027 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 17360599 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 18055181 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 18045777 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 20483474 </pubmed></ref>、統合失調症発症のリスク遺伝子である可能性は低い。 | |||
== がんにおけるDARPP-32とt-DARPPの役割 == | == がんにおけるDARPP-32とt-DARPPの役割 == | ||
t-DARPP (truncated isoform of DARPP) は、DARPP-32のスプライスバリアントであり、Thr34を含むN末端の36アミノ酸が欠失している<ref name=ref16><pubmed> 26872373 </pubmed></ref>。胃がんでDARPP-32およびt-DARPPの発現が増加していることが報告されて以来<ref><pubmed> 12124342 </pubmed></ref>、注目されるようになった。胃がん（腺癌）の3分の2でDARPP-32およびt-DARPPの発現が増加している<ref><pubmed> 16061638 </pubmed></ref>。また、乳がんや前立腺がん、大腸がんにおいてもDARPP-32およびt-DARPPの発現増加が報告されている<ref><pubmed> 14508844 </pubmed></ref>。DARPP-32およびt- | t-DARPP (truncated isoform of DARPP) は、DARPP-32のスプライスバリアントであり、Thr34を含むN末端の36アミノ酸が欠失している<ref name=ref16><pubmed> 26872373 </pubmed></ref>。胃がんでDARPP-32およびt-DARPPの発現が増加していることが報告されて以来<ref><pubmed> 12124342 </pubmed></ref>、注目されるようになった。胃がん（腺癌）の3分の2でDARPP-32およびt-DARPPの発現が増加している<ref><pubmed> 16061638 </pubmed></ref>。また、乳がんや前立腺がん、大腸がんにおいてもDARPP-32およびt-DARPPの発現増加が報告されている<ref><pubmed> 14508844 </pubmed></ref>。DARPP-32およびt-DARPPの発現は、PP1抑制とは異なる発がん経路の活性化（PI3K/Aktシグナルの活性化、Bcl2の発現など）により、腫瘍細胞の増殖・浸潤・転移や腫瘍血管新生を促進し、また、抗がん剤耐性の獲得にも関与することが明らかにされている<ref name=ref16 />。 | ||