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個々の領域を分子レベルで特徴付けることができるのは、領域特異的に発現するホメオボックス型またはbHLH型転写因子が同定されているためである（同定されている転写因子の一部を図2Aに掲載した：詳細については13を参照）。 | 個々の領域を分子レベルで特徴付けることができるのは、領域特異的に発現するホメオボックス型またはbHLH型転写因子が同定されているためである（同定されている転写因子の一部を図2Aに掲載した：詳細については13を参照）。 | ||
これらの領域はどの個体でも配置が変わることがないため、「パターン」と呼ばれており、そのパターン決定は、RP（蓋板）やFP（底板）からそれぞれ分泌されるBMP、Wnt、ソニック・ヘッジホッグ（Sonic Hedgehog; Shh）といったモルフォゲンの濃度勾配によっている。つまり、これら各領域の細胞の分化方向はモルフォゲンの種類と濃度という位置情報によって決定されるのであり、その意味で神経管の背腹軸は位置情報を解析する上で良いモデル系である。 | これらの領域はどの個体でも配置が変わることがないため、「パターン」と呼ばれており、そのパターン決定は、RP（蓋板）やFP（底板）からそれぞれ分泌されるBMP、Wnt、ソニック・ヘッジホッグ（Sonic Hedgehog; Shh）といったモルフォゲンの濃度勾配によっている。つまり、これら各領域の細胞の分化方向はモルフォゲンの種類と濃度という位置情報によって決定されるのであり、その意味で神経管の背腹軸は位置情報を解析する上で良いモデル系である。 | ||
== ソニック・ヘッジホッグ（Sonic Hedgehog: Shh）の動的な濃度勾配の変化と、細胞の分化方向の決定 == | |||
発生期におけるパターン形成は、発生過程のある時期に瞬間的に形成されるのではなく、モルフォゲンの時期的な濃度勾配の動的変化に従って徐々に形成されていくものである。この過程で、未分化な状態（または分化度が低い状態）で発現している遺伝子が徐々に他の遺伝子に置き換わっていく。 | |||
モルフォゲンのうち、神経管のパターン形成について解析が進んでいるのは、ソニック・ヘッジホッグ（Sonic Hedgehog; Shh）と腹側神経前駆領域のパターン形成である。Shhは、神経管の底板領域（FP: floor plate）とその下部にある中胚葉性の組織、脊索（NT: notochord）に発現し、神経管の中で濃度勾配を形成して、主にp0領域から腹側の領域の決定に重要な役割を果たしている（図2A）11。Shhのノックアウトマウスでは腹側神経領域のほとんどが消失し、胚性致死となる11,14。 | |||
しかし、Shhが神経管内で突然濃度勾配を形成するわけではない。神経管が形成された初期には、Shhは神経管の下部に位置する中胚葉由来の組織、脊策から分泌され、神経管の腹側のごく限られた領域に分布している。この領域には、まず低濃度領域に発現する遺伝子の発現（例えばNkx6.1やDbx1）が開始する15。その後、Shhの発現が持続するにつれて、発生源である底板領域の発現量は高くなって遠くまで濃度勾配が形成されるようになり、高濃度領域の遺伝子の発現が開始する。この過程において、Nkx6.1、Nkx2.2、FoxA2の遺伝子の発現は、Shhシグナルを細胞内で仲介する転写因子Gliによって制御されているが、それぞれの遺伝子の発現制御領域に存在するGliの結合配列（DNA配列）が異なるために、アフィニティー（結合力）に違いがあることが示唆されている16,17。つまり、Shhシグナルに対する敏感さの違いが遺伝子発現とパターン形成を決定していると言える。 | |||
一方、転写因子のネットワークが重要だとするモデルも提唱されている（図2B）。神経管の発生初期には神経前駆細胞全体に転写因子の１つPax6が発現している。Pax6の発現自体は、神経誘導因子（細胞に「神経」という運命を与える因子）によって誘導される（図2C, time 1）。次に、Pax6はOlig2によって発現抑制される関係にあるため、Olig2がShhによって発現誘導されると、Pax6の発現が抑制される（図2C, time 2）。一方、Nkx2.2はOlig2と同じくShhのターゲット遺伝子であるが、初期にはPax6によってその発現が抑制されており、発現しない（図2C, time 2）。しかしOlig2がPax6の発現を抑制するとPax6がNkx2.2を抑制する作用が弱まり、結果的にNkx2.2の発現が開始する（図2C, time 3）。最後にNkx2.2とOlig2の相互抑制関係によってpMNとp3の領域が明確に分離し（図2C, time 4）、Pax6、Olig2（pMN領域）、Nkx2.2（p3領域）による神経管のパターン形成が完成するのである18。この関係は常微分方程式によって数理モデル化されており、ShhによるOlig2とNkx2.2発現誘導効果が同等であってもパターン形成は成立する18。つまり、Gliのアフィニティー（結合力）の違いによる発現誘導とは異なるメカニズムで遺伝子発現が制御されていると言える。 | |||
上述のパターン形成で議論した細胞はすべて前駆細胞であり、機能的神経細胞に分化するにはNeurogeninなどの神経化転写因子が必要である。最近、Olig2がHes1,Hes5という転写因子の発現抑制を介してNeurogenin2の発現を誘導するという転写制御システムが提唱されるようになった。 | |||
== 蓋板（Roof plate; RP）から分泌されるWnt、BMPによる背側神経管細胞の分化方向の決定と、濃度勾配の必要性 == | |||
神経管の背側については、各領域に特異的に発現する遺伝子があまり同定されていないこともあり、蓋板から分泌される因子と個々の領域に発現する転写因子との関係は、腹側神経領域ほどは詳細に知られていない。しかし、主にWnt/BMPシグナルと背側神経管の領域決定の関係について、ノックアウトマウスやニワトリ胚を用いた研究が進んでいる。 | |||
まず、そもそも蓋板領域が背側神経管のパターン形成に必須であることが、蓋板領域を遺伝的に破壊したマウスで示されている19。次に、蓋板に発現する遺伝子として、Wnt1/3Aのほか、BMP4/5/6/7、さらにBMPと同じくTGFファミリーに属するGDF7があり、これらが背側神経管のパターン形成に必須の役割を果たしている19 ,20-22。Wnt1/3Aのダブルノックアウトマウスでは、dI1、dI2領域が消失し、逆にdI3領域が拡大する。23。このノックアウトマウスではBMPの濃度勾配の形成は影響を受けないことから、WntとBMPが独立に濃度勾配を形成することが示唆される。また、ノックアウトマウスの表現型からは、Wntは背腹軸全体のパターン形成に関与するのではなく、背側神経管内（dP1-dP3）のバランス維持に重要であることが示唆される。また、Wnt1/3aシグナルは、Shhシグナルの仲介因子であるGli3の発現に必須であるため21、WntはShhシグナルを、（たんぱく質同士の直接の相互作用ではなく）転写を介して制御していると言える。 | |||
一方、蓋板に発現するBMPシグナル分子に関しては、少なくともBMP4/5/6/7が発現しているほか、これらと同様にTGFスーパーファミリーに属するGDF7が存在する19-21。BMPシグナルを全体をブロックするためにBMPレセプターのノックアウトが行われており、このノックアウトマウスはdI1/dI2領域が欠損することが明らかになっている24が、Wnt1/3aは（若干発現量が減少するものの）発現は維持されている。また、GDF7のノックアウトマウスでは背側の介在神経前駆細胞（dP1-dP6; 図2A）のほとんどの分化が抑制されるが、Wnt1/3aの発現は影響を受けていない25。したがって、WntとBMPはいずれも背側神経管のパターン形成に重要だが、互いの発現には大きな影響を及ぼさず、独立に背側のパターン形成に役割を担っていると考えられる。 | |||
それでは濃度の勾配は重要であろうか。実際には、WntやBMPの濃度勾配が背側神経管のパターン形成に必須であるというデータがある23,26 。その一方最近、濃度勾配よりもシグナル因子の種類そのものの違いが細胞の分化方向を決定している（例えばBMP4 はdI1を強く誘導する一方で、BMP5はdI3を、BMP6とGDF7はdI1とdI3の分化を誘導する）という主張も存在する。したがって、蓋板から発現する様々なBMP/Wnt因子が独立に濃度勾配を形成し、その組み合わせが領域の多様性を生み出すと考えられる。 | |||