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<font size="+1">[http://researchmap.jp/kkubo 久保 健一郎]</font><br> | <font size="+1">[http://researchmap.jp/kkubo 久保 健一郎]</font><[[br]]> | ||
''慶應義塾大学 医学部''<br> | ''慶應義塾大学 医学部''<br> | ||
<font size="+1">神谷 篤</font><br> | <font size="+1">神谷 篤</font><br> | ||
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{{PBB|geneid=27185}} | {{PBB|geneid=27185}} | ||
== DISC1とは == | == DISC1とは == | ||
''DISC1'' | ''DISC1''遺伝子は、[[染色体]]1番と11番の間で[[wj:均衡型常染色体転座|均衡型常染色体転座]]（1;11）(q42.1;q14.3)を遺伝的に有する、スコットランドの精神疾患が集積する家系から見いだされた<ref><[[pubmed]]> 1973210 </pubmed></ref><ref name=ref1><pubmed> 10814723</pubmed></ref>。この家系の転座をもつ[[wj:保因者|保因者]]29名のうち、21名に精神疾患の診断がなされ、そのうち、[[統合失調症]]が7名、[[双極性障害]]が1名、[[大うつ病]]が10名であった<ref name=ref3><pubmed> 11443544 </pubmed></ref>（表1）。それに対し、この家系の転座を持たない38名については、5名に精神疾患の診断がなされ、そのうちわけは、1名が[[アルコール依存]]、1名は青年期の[[行為−情緒障害]]、3名が[[小うつ病]]と、精神疾患としては比較的軽度の診断であった<ref name=ref3 />。この家系での転座によって、染色体1番上の遺伝子が2つ破壊されると考えられ、その破壊される遺伝子は''DISC1''、''DISC2''と名付けられた<ref name=ref1 />。このうち、''DISC1''は、主なアイソフォームとして854アミノ酸からなるタンパク質をコードする。一方、''DISC2''は''DISC1''とは逆方向の[[ノンコーディングRNA]]をコードする。 | ||
なお、この転座は、特定の[[精神疾患]]への罹患に直接結びつくのではなく、この転座によって、精神疾患罹患のリスクを高める[[エンドフェノタイプ]]が生じると考えられる。実際、この転座を持つ保因者では、同じ家系内の非保因者よりも[[事象関連電位]][[P300]]の振幅が有意に低下するとの報告もある<ref name=ref3 />。 | なお、この転座は、特定の[[精神疾患]]への罹患に直接結びつくのではなく、この転座によって、精神疾患罹患のリスクを高める[[エンドフェノタイプ]]が生じると考えられる。実際、この転座を持つ保因者では、同じ家系内の非保因者よりも[[事象関連電位]][[P300]]の振幅が有意に低下するとの報告もある<ref name=ref3 />。 | ||
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上記の細胞内局在のうち、中心体や微小管、[[成長円錐]]への局在は、神経細胞の増殖や移動、[[樹状突起]]形成、[[軸索]]伸長といった、DISC1の神経発生過程での機能を示唆する。実際に、発達段階でのDISC1の機能阻害により、神経細胞の増殖の低下/早熟な神経への[[分化]]<ref name=ref20 /><ref name=ref25 />、大脳新皮質<ref name=ref6 /><ref><pubmed> 20807500 </pubmed></ref><ref><pubmed> 22099458 </pubmed></ref>と海馬<ref><pubmed> 19502360 </pubmed></ref><ref><pubmed> 21540240 </pubmed></ref>の神経細胞移動の遅れ、樹状突起形成の障害<ref><pubmed> 20188653 </pubmed></ref>、軸索伸長の障害<ref name=ref32 /><ref name=ref13 /><ref name=ref34 /><ref name=ref35 />が起きることが報告されている。ただし、成体での海馬[[歯状回]]における、新生神経細胞については、DISC1の機能阻害により、むしろ神経細胞の過剰な移動が生じる<ref name=ref47><pubmed> 17825401 </pubmed></ref><ref name=ref28 /><ref name=ref27 />。この過剰な移動は神経細胞層への組み込み（integration）の阻害を反映する可能性もある<ref name=ref47 />。 | 上記の細胞内局在のうち、中心体や微小管、[[成長円錐]]への局在は、神経細胞の増殖や移動、[[樹状突起]]形成、[[軸索]]伸長といった、DISC1の神経発生過程での機能を示唆する。実際に、発達段階でのDISC1の機能阻害により、神経細胞の増殖の低下/早熟な神経への[[分化]]<ref name=ref20 /><ref name=ref25 />、大脳新皮質<ref name=ref6 /><ref><pubmed> 20807500 </pubmed></ref><ref><pubmed> 22099458 </pubmed></ref>と海馬<ref><pubmed> 19502360 </pubmed></ref><ref><pubmed> 21540240 </pubmed></ref>の神経細胞移動の遅れ、樹状突起形成の障害<ref><pubmed> 20188653 </pubmed></ref>、軸索伸長の障害<ref name=ref32 /><ref name=ref13 /><ref name=ref34 /><ref name=ref35 />が起きることが報告されている。ただし、成体での海馬[[歯状回]]における、新生神経細胞については、DISC1の機能阻害により、むしろ神経細胞の過剰な移動が生じる<ref name=ref47><pubmed> 17825401 </pubmed></ref><ref name=ref28 /><ref name=ref27 />。この過剰な移動は神経細胞層への組み込み（integration）の阻害を反映する可能性もある<ref name=ref47 />。 | ||
また、シナプスへの局在やシナプス関連分子との結合から、DISC1はシナプスの維持や制御に関わると考えられている。DISC1の機能阻害により、短期的には樹状突起[[スパイン]]の数と大きさが増加し、長期的にはスパインが小さくなる<ref name=ref30 />。この際、DISC1は、カリリン-7（[[Rac1]]の[[GDP/GTP exchange factor]]、[[GEF]]）と結合して[[NMDA型グルタミン酸受容体]] | また、シナプスへの局在やシナプス関連分子との結合から、DISC1はシナプスの維持や制御に関わると考えられている。DISC1の機能阻害により、短期的には樹状突起[[スパイン]]の数と大きさが増加し、長期的にはスパインが小さくなる<ref name=ref30 />。この際、DISC1は、カリリン-7（[[Rac1]]の[[GDP/GTP exchange factor]]、[[GEF]]）と結合して[[NMDA型グルタミン酸受容体]]の活性化によって起きる[[Rac]]1の活性化を調節してシナプスを制御する。DISC1はTNIKとの結合によってもシナプスの維持に関わると考えられている<ref name=ref31 />。 | ||
== DISC1の修飾と機能への影響 == | == DISC1の修飾と機能への影響 == | ||