「進行性核上性麻痺」の版間の差分

　肉眼的には[[脳幹]]部[[被蓋]]、[[淡蒼球]]、[[視床下核]]、[[小脳]][[歯状核]]などが萎縮し、組織学的に上記部位の[[神経細胞]]脱落及び[[グリオーシス]]を示す<ref name=Steele1964><pubmed>14107684</pubmed></ref> 。これらの部位を含み広範に神経細胞、[[グリア細胞]]、[[neuropil]]に異常に[[リン酸化]]した[[タウ]]タンパク質が蓄積する<ref name=Litvan8558176><pubmed>8558176</pubmed></ref><ref name=Yoshida2014><pubmed>25124031</pubmed></ref> 。タウタンパク質はヒトでは[[微小管]]結合領域が３つのリピート(3R)タウと４つのリピート(4R)タウが存在するが、PSPでは4Rタウが優位に蓄積する。タウタンパク質は神経細胞内では[[神経原線維変化]] [[neurofibrillary tangle]] ([[NFT]])という形態で蓄積し（'''図1'''）、[[アストロサイト]]では[[細胞体]]近位部に房状に蓄積するため[[房付き星状細胞]]（tufted astrocyte）と呼ばれ、PSPに特異的な病理所見とされる<ref name=Komori1998><pubmed>9797005</pubmed></ref> （'''図2'''）。また[[サルコシル]]不溶性の脳抽出物のタウ分子量はPSPでは33kDa、 PSPとの鑑別が問題となる[[大脳皮質基底核変性症]] [[corticobasal degeneration]]（CBD）では37kDaであり、生化学的にも大脳皮質基底核変性症と区別されている<ref name=Arai2004><pubmed>14705114</pubmed></ref> 。

　疾患名の核上性麻痺とは、核上性注視麻痺のことを指す。また「核上性」の意味は「核以下が保たれている」という意味で、[[頭位変換眼球反射]]（頚部を他動的に前後屈させると眼球は上転あるいは下転する）で確認できる<ref name=Steele1964><pubmed>14107684</pubmed></ref> 。垂直性注視麻痺の中では[[上方注視麻痺]]は[[下方注視麻痺]]に先行するが、上方注視麻痺は加齢により障害されるため、下方注視麻痺がPSPの特徴である<ref name=Litvan8710059><pubmed>8710059</pubmed></ref><ref name=Litvan8648326><pubmed>8648326</pubmed></ref> 。[[水平性注視麻痺]]は垂直性注視麻痺に遅れて出現し、最終的に全く動かなくなる。眼球運動障害は本疾患の特徴であるが、初期には存在せず、発症２〜３年経ってから現れる場合が多い<ref name=Litvan8648326><pubmed>8648326</pubmed></ref> 。

　米国国立神経疾患・脳卒中研究所(NINDS)基準はリチャードソン症候群の基準であり、特異度は高いもののリチャードソン症候群以外の臨床病型が合致せず、感度が高くない基準であった<ref name=Litvan8710059><pubmed>8710059</pubmed></ref> 。2017年に発表されたMovement disorder societyによる診断基準（以下MDS基準と略す）には、PSP-parkinsonism（PSP-P）、[[PSP-corticobasal syndrome]]（[[PSP-CBS]]）のほか、[[PSP with progressive gait freezing]]（[[PSP-PGF]]）、[[PSP with predominant frontal presentation]]（[[PSP-F]]）、[[PSP with predominant ocular motor dysfunction]]（[[PSP-OM]]）、[[PSP with predominant speech/language disorder]]（[[PSP-SL]]）、[[PSP with predominant postural instability]]（[[PSP-PI]]）の全部で８つの臨床病型が含まれ<ref name=Höglinger2017><pubmed>28467028</pubmed></ref> 、各々の病型に対する病理所見が示された<ref name=Kovacs2020><pubmed>32383020</pubmed></ref> 。他に主にわが国から報告されている臨床病型として、[[小脳性運動失調]]が先行し、初期に[[脊髄小脳変性症]]と診断されうる[[PSP with predominant cerebellar ataxia]]([[PSP-C]])がある<ref name=Kanazawa2009><pubmed>19412943</pubmed></ref><ref name=Shimohata2016><pubmed>27030358</pubmed></ref> 。

　MDS基準ではリチャードソン症候群の特徴である眼球運動障害、姿勢保持障害のほか、無動、認知機能障害の４つの機能ドメインを組み合わせて８つの臨床病型を決定する。各機能ドメインの症候は診断の確からしさにより3段階に分けられている([http://plaza.umin.ac.jp/neuro2/pdffiles/CQ6-2table2.pdf NINDS基準の和訳])。これらの主要臨床症候についてはtutorial videoが作成されたので、ぜひ参照されたい<ref name=Iankova2020><pubmed>32988736</pubmed></ref> 。また診断の確実性により確実例（病理診断例、 Definite PSP）、ほぼ確実例(Probable) PSP、疑い例(Possible) PSPに加え示唆例(suggesitive of PSP)が加えられた<ref name=Höglinger2017><pubmed>28467028</pubmed></ref> 。示唆例は病態修飾療法を見据え、早期に正しく診断するための病型として位置づけられている。実際の症例でこの基準を適応すると複数の病型に該当することが多いため、Multiple allocation extinction rule を適用し病型を絞ることが提案されている<ref name=Grimm2019><pubmed>30884545</pubmed></ref> 。

　PSP特有の微量の異常４リピートタウタンパク質（シード）を増幅する方法で、PSP剖検例の脳脊髄液で４リピートタウシードが報告されている<ref name=Saijo2020><pubmed>31616982</pubmed></ref> 。

　パーキンソニズム、[[自律神経障害]]、[[小脳性運動失調]]が3大神経症候で、PSPと共通の所見は「[[レボドパ]]の効果が乏しい」、「自律神経障害の中の[[排尿障害]]」、「[[筋トーヌス]]低下、slurred speech（[[不明瞭発語]]）、[[不安定歩行]]など小脳性運動失調に関連する症候」である。PSPとの鑑別点は[[起立性低血圧]]の存在であり、｢起立3分後に収縮期30mmHg以上、拡張期15mmHg以上の起立性低血圧｣はMDS基準の必須除外項目に含まれている<ref name=Höglinger2017><pubmed>28467028</pubmed></ref>  ([http://plaza.umin.ac.jp/neuro2/pdffiles/CQ6-2table2.pdf NINDS基準の和訳])。また、画像所見としては多系統萎縮症ではMRIにおいて橋の[[クロスサイン]]や[[被殻]]の[[slit sign]]など特徴的な所見が認められる。

　上記２疾患はαシヌクレオパチーであるが、「起立性低血圧の欠如」はPSPをαシヌクレオパチーから区別するための最も強い自律神経系所見であることが病理診断例において報告されている<ref name=vanGerpen2019><pubmed>31484717</pubmed></ref> 。

　大脳皮質基底核変性症（corticobasal syndrome）はPSPとの鑑別が最も難しい疾患であり、現時点で診断基準の必須除外基準の中に大脳皮質基底核変性症を除外するための項目は設けられていない<ref name=Höglinger2017><pubmed>28467028</pubmed></ref> 。病理診断された大脳皮質基底核変性症の中で、生前の臨床診断大脳皮質基底核変性症は37％に過ぎず、２番目に多い生前診断はPSP23％であるとされている<ref name=Armstrong2013><pubmed>23359374</pubmed></ref> 。一方大脳皮質基底核変性症の典型的な臨床像である大脳皮質基底核症候群の背景病理は大脳皮質基底核変性症は半数以下で、PSPも2割弱含まれる<ref name=Aiba2012><pubmed>22481519</pubmed></ref> 。大脳皮質基底核変性症では[[レヴィー小体型認知症]] Dementia with Lewy bodies（DLB）、PSP、アルツハイマー病などに比べてMRI上大脳萎縮の進行が速いという画像上の所見が知られている<ref name=Whitwell2007><pubmed>17347250</pubmed></ref> が、現時点でリチャードソン症候群の中で大脳皮質基底核変性症を除外することは極めて難しい。  

　現在MAPT遺伝子発現調節（[[アンチセンスオリゴ]]、[[スプライシング]]調整）、タウタンパク質翻訳後調節（タウのリン酸化、[[アセチル化]]、[[N-アセチルグルコサミン]](GlcNAc)修飾、[[ユビキチン]][[プロテアソーム]]システムと[[オートファジー]]による分解、微小管安定化）、およびタウの伝搬抑制（抗タウ抗体、[[ミクログリア]]によって媒介されるタウ増殖の阻害）が開発中である<ref name=Boxer2017><pubmed>28653647</pubmed></ref> 。この中で、わが国では２つのヒト化IgG4モノクローナル抗体であるABBV-8E12（AbbVie）およびBIIB092（Biogen）の試験が終了し、いずれも安全性が確認されたが有効性は示されなかった<ref name=Vaswani2020><pubmed>32520801</pubmed></ref> 。