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(ページの作成:「脳科学辞典「オピオイド受容体」 はじめに オピオイド受容体（Opioid Receptor）とはモルヒネ様物質（オピオイド）の作用発現に関与する細胞表面受容体蛋白質である。少なくとも3種類のサブタイプが存在しているが、いずれもGi/Go共役型の7回膜貫通型受容体である。 オピオイド受容体研究の歴史 モルヒネを始めとする麻薬性鎮痛薬 (Narcotics) は微量…」)
 
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脳科学辞典「オピオイド受容体」


はじめに
オピオイド受容体（Opioid Receptor）とはモルヒネ様物質（オピオイド）の作用発現に関与する細胞表面受容体蛋白質である。少なくとも3種類のサブタイプが存在しているが、いずれもGi/Go共役型の7回膜貫通型受容体である。
オピオイド受容体（Opioid Receptor）とはモルヒネ様物質（オピオイド）の作用発現に関与する細胞表面受容体蛋白質である。少なくとも3種類のサブタイプが存在しているが、いずれもGi/Go共役型の7回膜貫通型受容体である。


オピオイド受容体研究の歴史
== 研究の歴史 ==
モルヒネを始めとする麻薬性鎮痛薬 (Narcotics) は微量でがん性疼痛のような強力な痛みを抑制することやその作用点が主に脳にあることから、脳内にモルヒネ鎮痛作用を担う、いわゆる薬物受容体が存在することが推定されていた。1972年前後に世界における数グループより、トリチウム標識モルヒネ類似化合物（Opiates）である3H-levorphanolが脳組織からの細胞膜に特異的に結合すること、その結合に立体異性体特異性が存在すること、薬理作用がモルヒネ誘導体であるナロキソンにより競合的に拮抗されることが報告され、「オピエート受容体 (Opiate Receptor)」の存在が認識されてきた<ref name=Goldstein1971><pubmed>5288759</pubmed></ref><ref name=Pert1973><pubmed>4687585</pubmed></ref>。
　モルヒネを始めとする麻薬性鎮痛薬 (Narcotics) は微量でがん性疼痛のような強力な痛みを抑制することやその作用点が主に脳にあることから、脳内にモルヒネ鎮痛作用を担う、いわゆる薬物受容体が存在することが推定されていた。1972年前後に世界における数グループより、トリチウム標識モルヒネ類似化合物（Opiates）である3H-levorphanolが脳組織からの細胞膜に特異的に結合すること、その結合に立体異性体特異性が存在すること、薬理作用がモルヒネ誘導体であるナロキソンにより競合的に拮抗されることが報告され、「オピエート受容体 (Opiate Receptor)」の存在が認識されてきた<ref name=Goldstein1971><pubmed>5288759</pubmed></ref><ref name=Pert1973><pubmed>4687585</pubmed></ref>。


その後脳内モルヒネ様物質の探索が試みられ、1975年には、メチオニンならびにロイシンエンケファリンがHughes とKosterlitzらにより発見された<ref name=Hughes1975><pubmed>1207728</pubmed></ref>。エンケファリン配列を有する生理活性ペプチドとしてβエンドルフィンなどのオピオイドペプチドが発見されるに伴い <ref name=Roberts1977><pubmed>202948</pubmed></ref>、Opiatesやエンドルフィン類を含めてオピオイドと総称され、その受容体も「オピオイド受容体」と呼ばれるようになった。
　その後脳内モルヒネ様物質の探索が試みられ、1975年には、メチオニンならびにロイシンエンケファリンがHughes とKosterlitzらにより発見された<ref name=Hughes1975><pubmed>1207728</pubmed></ref>。エンケファリン配列を有する生理活性ペプチドとしてβエンドルフィンなどのオピオイドペプチドが発見されるに伴い <ref name=Roberts1977><pubmed>202948</pubmed></ref>、Opiatesやエンドルフィン類を含めてオピオイドと総称され、その受容体も「オピオイド受容体」と呼ばれるようになった。


サブタイプ
== サブタイプ ==
　Morphineやβエンドルフィンが主に結合するμ受容体、エンケファリン誘導体 [D-Ala2, D-Leu5]-enkephalinに特異的なδ受容体、Ethylketocyclazosine やdynorphinに特異的な κ 受容体 の3つのサブタイプに分類される(表1、表2) <ref name=Herz1983><pubmed>6135743</pubmed></ref>。


こうした一連の研究はInternational Narcotics Research Conference (INRC) のメンバーが中心となり報告される中で、オピオイド受容体が3つのサブタイプに分類されることが提唱された。すなわちmorphineやβエンドルフィンが主に結合するμ受容体、エンケファリン誘導体 [D-Ala2, D-Leu5]-enkephalinに特異的なδ受容体、Ethylketocyclazosine やdynorphinに特異的な κ 受容体 である(表1、表2) <ref name=Herz1983><pubmed>6135743</pubmed></ref>。
　受容体の名称は、それらに結合することが判明した最初のリガンドの最初の文字を使用して命名されている。モルヒネは、「μ」（ミュー）受容体に結合することが示された最初の化学物質であり、morphine の m に対応するギリシャ文字の μ として表された。同様に、ケトシクラゾシンとして知られる薬物は、「κ」（カッパ）受容体に結合することが初めて示され <ref name=Herz1983><pubmed>6135743</pubmed></ref>、「δ」（デルタ）受容体は、受容体が最初に特徴付けられたマウスの輸精管組織 (vas deferens)にちなんで命名されたという説もある <ref name=Lord1977><pubmed>195217</pubmed></ref>。IUPHAR国際薬理学連合受容体命名委員会は、3つの古典的（μ、δ、κ）受容体と非古典的（ノシセプチン）受容体の適切な用語をそれぞれMOP（「Mu opiate受容体」）、DOP、KOP、NOPとすることを推奨している (https://www.guidetopharmacology.org)。しかしながら、その使用は必ずしも浸透しておらず、μ、δ、κやMOR, DOR, KOR などの表記を使用する例が多く見られる。本稿では後者の表記を用いることとする。


受容体の名称は、それらに結合することが判明した最初のリガンドの最初の文字を使用して命名されている。モルヒネは、「μ」（ミュー）受容体に結合することが示された最初の化学物質であり、morphine の m に対応するギリシャ文字の μ として表された。同様に、ケトシクラゾシンとして知られる薬物は、「κ」（カッパ）受容体に結合することが初めて示され <ref name=Herz1983><pubmed>6135743</pubmed></ref>、「δ」（デルタ）受容体は、受容体が最初に特徴付けられたマウスの輸精管組織 (vas deferens)にちなんで命名されたという説もある <ref name=Lord1977><pubmed>195217</pubmed></ref>。IUPHAR国際薬理学連合受容体命名委員会は、3つの古典的（μ、δ、κ）受容体と非古典的（ノシセプチン）受容体の適切な用語をそれぞれMOP（「Mu opiate受容体」）、DOP、KOP、NOPとすることを推奨している (https://www.guidetopharmacology.org)。しかしながら、その使用は必ずしも浸透しておらず、μ、δ、κやMOR, DOR, KOR などの表記を使用する例が多く見られる。本稿では後者の表記を用いることとする。
== 発現 ==
 
　オピオイド受容体は、中枢神経系全体および末梢臓器に存在する神経や侵害受容線維であるC線維終末部に局在する。リガンドの結合による膜電位依存性のカルシウムチャネルの機能抑制、疼痛伝達物質（サブスタンスPなど）の放出抑制によって鎮痛効果を示す。中脳水道周囲灰白質、青斑核、延髄吻側腹内側にも高濃度で存在する <ref name=Valentino2018><pubmed>30250308</pubmed></ref>。一方、Tリンパ球などの免疫系細胞の細胞表面にも発現することが知られており、免疫調節への関与も示唆されている。その後、オピオイド受容体研究は受容体シグナル伝達、受容体クローニング、遺伝子欠損動物作成による表現型解析や結晶構造解析へと発展している。
発現
 
オピオイド受容体の発現は、中枢神経系全体および末梢臓器に存在する神経や侵害受容線維であるC線維終末部に局在する。リガンドの結合による膜電位依存性のカルシウムチャネルの機能抑制、疼痛伝達物質（サブスタンスPなど）の放出抑制によって鎮痛効果を示す。中脳水道周囲灰白質、青斑核、延髄吻側腹内側にも高濃度で存在する <ref name=Valentino2018><pubmed>30250308</pubmed></ref>。一方、Tリンパ球などの免疫系細胞の細胞表面にも発現することが知られており、免疫調節への関与も示唆されている。その後、オピオイド受容体研究は受容体シグナル伝達、受容体クローニング、遺伝子欠損動物作成による表現型解析や結晶構造解析へと発展している。


表1 オピオイド受容体の分類
表1 オピオイド受容体の分類
IUPHAR/BPS Guide to Pharmacology より抜粋
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IUPHAR-推奨 名称a 以前の命名 推定された内因性リガンド
IUPHAR-推奨 名称a 以前の命名 推定された内因性リガンド
, mu, MOP OP3 -endorphin (not selective)
m, mu, MOP OP3 b-endorphin (not selective)
Enkephalins (not selective)
Enkephalins (not selective)
Endomorphin-1b
Endomorphin-1b
Endomorphin-2b
Endomorphin-2b
, delta, DOP OP1 Enkephalins (not selective)
d, delta, DOP OP1 Enkephalins (not selective)
-endorphin (not selective)
b-endorphin (not selective)
, kappa, KOP OP2 Dynorphin A
k, kappa, KOP OP2 Dynorphin A
Dynorphin B
Dynorphin B
-neoendorphin
a-neoendorphin
ORL1, NOP OP4 Nociceptin/orphanin FQ (N/OFQ)
ORL1, NOP OP4 Nociceptin/orphanin FQ (N/OFQ)
format first row as header format first column as header
use class="wikitable" use {{table}}
collapsible sortable
collapsed autocollapse
transpose rows and columns
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{| class="wikitable"
! IUPHAR-推奨 名称a !! 以前の命名 !! 推定された内因性リガンド
|-
| m, mu, MOP || OP3 || b-endorphin (not selective)
|-
|  ||  || Enkephalins (not selective)
|-
|  ||  || Endomorphin-1b
|-
|  ||  || Endomorphin-2b
|-
| d, delta, DOP || OP1 || Enkephalins (not selective)
|-
|  ||  || b-endorphin (not selective)
|-
| k, kappa, KOP || OP2 || Dynorphin A
|-
|  ||  || Dynorphin B
|-
|  ||  || a-neoendorphin
|-
| ORL1, NOP || OP4 || Nociceptin/orphanin FQ (N/OFQ)
|}


注釈a. オピオイド受容体タイプを表すには、確立されたギリシャ語の用語である、記述子  (mu),  (delta),(kappa) などの使用が推奨されるが、出版物で初めて言及されるときは、受容体タイプを MOP, DOP, KOP として改めて定義する必要がある。注釈 b. Endomorphin の生合成メカニズムは明らかにされていないため、オピオイド受容体の内因性リガンドとしての認識は確立していない。
注釈a. オピオイド受容体タイプを表すには、確立されたギリシャ語の用語である、記述子  (mu),  (delta),(kappa) などの使用が推奨されるが、出版物で初めて言及されるときは、受容体タイプを MOP, DOP, KOP として改めて定義する必要がある。注釈 b. Endomorphin の生合成メカニズムは明らかにされていないため、オピオイド受容体の内因性リガンドとしての認識は確立していない。
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表2 オピオイド受容体の遺伝子系
表2 オピオイド受容体の遺伝子系
Text book of Pain, sixth edition p414より抜粋
Text book of Pain, sixth edition p414より抜粋
(mu) (delta) (kappa) NOP (ORL1)
{| class="wikitable"
Gene name OPRM１ OPRD１ OPRK１ OPRL１
!  !! m (mu) !! d (delta) !! k (kappa) !! NOP (ORL1)
Human gene locus 6q24-q25 1p36.1-p34.3 8q11.2 20q13.33
|-
Unigene cluster Hs2353 Hs372 Hs89455 Hs2859
! Gene name
mRNA size (kb) 10-16 8-9 5-6 3-4
| OPRM１ || OPRD１ || OPRK１ || OPRL１
Protein size (amino acids) 398 (rodents)
|-
300 (human) 372 380 367 (rodents)
! Human gene locus
370 (human)
| 6q24-q25 || 1p36.1-p34.3 || 8q11.2 || 20q13.33
Preferred endogenous agonist -endorphin
|-
Enkephalins Enkephalins Dynorphins Nociceptin/orphanin FQ
! Unigene cluster
Agonists Morphine
| Hs2353 || Hs372 || Hs89455 || Hs2859
DAMGO DPDPE
|-
Deltorphin U50,488H
! mRNA size (kb)
Enadoline None
| 10MM16DD || 8MM9DD || 5MM6DD || 3MM4DD
Antagonist Naloxone
|-
CTAP Naloxone
! Protein size (amino acids)
Naltrindole Naloxone
| 398 (rodents) || 372 || 380 || 367 (rodents)
Nor-BNI Compound B
|-
!
| 300 (human) ||  ||  || 370 (human)
|-
! Preferred endogenous agonist
| b-endorphin || Enkephalins || Dynorphins || Nociceptin/orphanin FQ
|-
!
| Enkephalins ||  ||  ||
|-
! Agonists
| Morphine || DPDPE || U50,488H || None
|-
!
| DAMGO || Deltorphin || Enadoline ||
|-
! Antagonist
| Naloxone || Naloxone || Naloxone || Compound B
|-
!
| CTAP || Naltrindole || Nor-BNI ||
|}
Compound B, 1-[3R, 4R)-1-cycloctylmethyl-3-hydroxymethyl-4-piperidyl]-3-ethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidzol-2one; CTAP, D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Arg-Thr-Pen-Thr-NH2; DAMGO, [D-Ala2MePhe4,Gly(ol)5]enkephalin.
Compound B, 1-[3R, 4R)-1-cycloctylmethyl-3-hydroxymethyl-4-piperidyl]-3-ethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidzol-2one; CTAP, D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Arg-Thr-Pen-Thr-NH2; DAMGO, [D-Ala2MePhe4,Gly(ol)5]enkephalin.


シグナル伝達研究
== シグナル伝達 ==
この研究はNeuroblastoma x glioma hybrid NG108-15細胞におけるDORを介したcyclic AMP (cAMP) 産生抑制の報告を起源として発展してきた<ref name=Law1993><pubmed>8388986</pubmed></ref>。3種類のオピオイド受容体蛋白質はいずれもアミノ基側末端が細胞外、カルボキシル基側末端が細胞内に存在するG蛋白質共役型受容体（GPCR）の一種である。オピオイド受容体にリガンドが結合するとG蛋白質の一種であるGi/Go蛋白質を介してアデニル酸シクラーゼ (AC) の機能を抑える。これによりセカンドメッセンジャーであり、プロテインキナーゼの活性化を促すcAMP の産生が抑制されることになる。さらにはK+チャネルの開口促進やCa2+チャネルの開口抑制、細胞機能の調節を行う。すなわち、グルタミン酸やサブスタンス P などの疼痛伝達に重要な神経伝達物質の放出を抑制することで末梢性鎮痛効果を生じるとされている。
この研究はNeuroblastoma x glioma hybrid NG108-15細胞におけるDORを介したcyclic AMP (cAMP) 産生抑制の報告を起源として発展してきた<ref name=Law1993><pubmed>8388986</pubmed></ref>。3種類のオピオイド受容体蛋白質はいずれもアミノ基側末端が細胞外、カルボキシル基側末端が細胞内に存在するG蛋白質共役型受容体（GPCR）の一種である。オピオイド受容体にリガンドが結合するとG蛋白質の一種であるGi/Go蛋白質を介してアデニル酸シクラーゼ (AC) の機能を抑える。これによりセカンドメッセンジャーであり、プロテインキナーゼの活性化を促すcAMP の産生が抑制されることになる。さらにはK+チャネルの開口促進やCa2+チャネルの開口抑制、細胞機能の調節を行う。すなわち、グルタミン酸やサブスタンス P などの疼痛伝達に重要な神経伝達物質の放出を抑制することで末梢性鎮痛効果を生じるとされている。


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