「オピオイド受容体」の版間の差分

オピオイド受容体（Opioid Receptor）とはモルヒネ様物質（オピオイド）の作用発現に関与する細胞表面受容体蛋白質である。少なくとも3種類のサブタイプが存在しているが、いずれもGi/Go共役型の7回膜貫通型受容体である。

　1992年に米国とフランスの独立した2つの研究グループが DORの細胞を用いた発現クローニングに成功した<ref name=Evans1992><pubmed>1335167</pubmed></ref><ref name=Kieffer1992><pubmed>1334555</pubmed></ref>。この受容体は他のG蛋白質連関型受容体と同様に細胞膜７回貫通型のものであった。その後、ホモロジーを用いたクローニング研究から MORとKOR のクローニングの成功につながり、三者に約60%の相同性が見いだされた <ref name=Stevens2009><pubmed>19273128</pubmed></ref>。細胞内/細胞外ループや細胞膜貫通領域は相同性が高く、N 末端と C 末端の相同性は低い<ref name=Kieffer1995><pubmed>8719033</pubmed></ref>。マウスとヒトの両方において、各受容体の遺伝子は別々の染色体上に位置していることがわかっている <ref name=Kieffer1995><pubmed>8719033</pubmed></ref>。さらに1994年にはOpioid receptor-like 1 (ORL1)がクローニングされ<ref name=Mollereau1994><pubmed>8137918</pubmed></ref>、1995年にはその内在性リガンドNociceptin/Orphanin FQ (N/OFQ) (ノシセプチン)が単離された <ref name=Meunier1995><pubmed>7566152</pubmed></ref><ref name=Reinscheid1995><pubmed>7481766</pubmed></ref>。

　Gs、および Gi 蛋白質との相互作用様式やシグナル伝達の構造的基盤が、X線結晶構造解析<ref name=Rasmussen2011><pubmed>21772288</pubmed></ref>やクライオ電子顕微鏡（cryo-EM）<ref name=Liang2017><pubmed>28437792</pubmed></ref><ref name=Zhang2017><pubmed>28538729</pubmed></ref>による解析によって明らかにされた。DAMGO を用いた研究から、MOR-Gi複合体形成は、膜貫通受容体の6番目のヘリックスと、G蛋白質のαサブユニットα５へリックスとの間の相互作用で特徴付られると報告された<ref name=Koehl2018><pubmed>29899455</pubmed></ref>。さらに、内因性オピオイドペプチドを用いた研究から、βエンドルフィンおよびエンドモルフィン結合 MOR、デルトルフィン結合 DOR、ダイノルフィン結合KOR、ノシセプチン結合NORを含む5つのオピオイド受容体-Gi複合体の構造も明らかにされている <ref name=Wang2023><pubmed>36638794</pubmed></ref>。δ受容体の結晶構造解析では、Gi機能に連関する領域とβ-アレスチン活性に連関する領域が明らかにされ、Giを特異的に活性化するバイアスド アゴニストによる構造変化が明らかにされた <ref name=Cheng2024><pubmed>39333070</pubmed></ref>。

 

　細胞内局在については、細胞膜に加えて細胞内部位にも存在するとの議論がある<ref name=Cahill2001a><pubmed>11745608</pubmed></ref><ref name=Gendron2006><pubmed>16421315</pubmed></ref><ref name=Scherrer2009><pubmed>19524516</pubmed></ref><ref name=Wang2001><pubmed>11312309</pubmed></ref>。いくつかの報告では、慢性的なモルヒネ処置によってラット脊髄後角の細胞表面のDOR の発現が増加することが示されており<ref name=Cahill2001b><pubmed>11567050</pubmed></ref>、この効果は MOR 受容体の活性に依存し、MOR阻害により遮断される <ref name=Cahill2001b><pubmed>11567050</pubmed></ref>。また、MORと同様に、DOR リガンドによる刺激後、DORのリン酸化およびアレスチンのリクルートによって脱感作される<ref name=Coutens2023><pubmed>36584882</pubmed></ref><ref name=Hasbi1998><pubmed>9572300</pubmed></ref><ref name=Law2000><pubmed>10893226</pubmed></ref>。DOR のリン酸化のうち、C 末端リン酸化がオピオイド受容体の調節に重要であることが示されている。DOR では、Ser363 残基が重要なリン酸化部位である <ref name=Bradbury2009><pubmed>19344370</pubmed></ref><ref name=Guo2000><pubmed>11040053</pubmed></ref>。G 蛋白質結合受容体キナーゼ 2 (GRK2) によって媒介されるこのリン酸化は、脱感作の初期イベントになる<ref name=Guo2000><pubmed>11040053</pubmed></ref><ref name=Pei1995><pubmed>7651349</pubmed></ref>。

== κオピオイド受容体 (Kappa-Opioid Receptor/KOP, OP2) ==

KORは、IUPHAR 命名法では κ受容体または KOP 受容体と表される。このサブタイプ受容体はダイノルフィンに高親和性を示すオピオイド受容体である。KORは主に中枢神経系に存在し、さまざまな末梢組織にも発現する。中枢神経系では、主に痛みの伝達処理、感情の調節を担っており、扁桃体、視床下部、腹側被蓋野などの報酬経路に関与している。脊髄では、熱痛覚と化学的内臓痛の調節と媒介を担う領域に発現する<ref name=Lobe2025><pubmed>39893986</pubmed></ref>。

=== ・生理作用 ===

KOR の活性化により、鎮痛や鎮咳、幻覚、せん妄、鎮痛、胃腸活動、ショック、体温調節、食欲、心血管系の変化、利尿、精神機能障害など多岐にわたる作用が知られる<ref name=Chavkin2011><pubmed>21116263</pubmed></ref>。Hedonic homeostasisの調節においてはMORと拮抗し、不快および精神異常作用を誘導する点が特徴である。そのため、KORを遮断することにより、ストレス反応と抑うつ状態が軽減される<ref name=Cadet2003><pubmed>12734358</pubmed></ref><ref name=Shippenberg2009><pubmed>19079072</pubmed></ref>。KOR拮抗薬は、うつ病、不安、薬物乱用状態など、多くの神経精神疾患に対する有用性が期待されている<ref name=Lobe2025><pubmed>39893986</pubmed></ref>。また、KOR作動薬であるナルフラフィンは、KORの活性化によって掻痒抑制効果があることが明らかにされており<ref name=Wakasa2004><pubmed>15454345</pubmed></ref>、透析・慢性肝疾患の掻痒治療薬・鎮痒薬として使用されている<ref name=El Daibani2024><pubmed>38960136</pubmed></ref><ref name=Kardon2014><pubmed>24726382</pubmed></ref><ref name=Wakasa2004><pubmed>15454345</pubmed></ref>。加えて、ペンタゾシンやブプレノルフィンなどの麻薬拮抗性鎮痛薬は、このKORに対して親和性を有するものが多い。

=== ・細胞内動態 ===

KOR の細胞内動態として、リン酸化、脱感作、内在化されるという過程はMORやDOR の調節と共通する特徴を有する。KOR は、アゴニスト依存性の内在化を示す。すなわち、U50,488 およびダイノルフィンA (1-17) によってリン酸化、脱感作、内部化されるが、エトルフィンやレボルファノールなどではリン酸化、脱感作、内在化されない <ref name=Blake1997><pubmed>9109509</pubmed></ref>。さらに、こうしたアゴニスト誘導性の KOR 内在化については、細胞株、受容体種を含む実験条件に依存することが議論されている。例えば、KOR を発現するチャイニーズハムスター卵巣 (CHO) 細胞では、選択的 KOR アゴニスト U50,488 および U69,593 は強力な受容体内在化を引き起こさないが <ref name=Zhang2002><pubmed>12183679</pubmed></ref>、マウス下垂体腫瘍 (AtT20) 細胞およびヒト胎児腎臓 (HEK293) 細胞では、同じリガンドがKOR-GFP 受容体蛋白質の強力な内在化を誘導する<ref name=Bruchas2006><pubmed>16648139</pubmed></ref><ref name=McLaughlin2004><pubmed>14597630</pubmed></ref><ref name=McLaughlin2003><pubmed>12815037</pubmed></ref>。

内因性ペプチドであるダイノルフィンA（1-17）は、MORおよびDORと比較して、KORに対する選択性が最も高い <ref name=Lobe2025><pubmed>39893986</pubmed></ref>。ダイノルフィンによって活性化されると、KORはMOR や DOR と同様にG蛋白質αi/oサブユニットに結合し、アデニル酸シクラーゼ活性の阻害、K+コンダクタンスの増加、Ca2+コンダクタンスの減少など、細胞内で一連のシグナル伝達イベントを生じさせる。また、ERK 1/2、p38MAPK、c-Jun N末端キナーゼ（JNK）などの下流シグナル伝達経路も活性化する <ref name=Lobe2025><pubmed>39893986</pubmed></ref>。

== ノシセプチン受容体 (Nociceptin Receptor/NOP, ORL1, OP4) ==

NOR (ORL1とも呼ばれる) は、上記の3つの受容体サブタイプと類似の構造を有するもののリガンドが不明な、いわゆるオーファン受容体であったが、内在性リガンドの探索の結果、脳から発見されたノシセプチン(N/OFQ) の受容体として理解されるようになった。NORは古典的なオピオイドリガンドとは結合せず、逆にN/OFQ はMOR, DOR, KORには結合しない。さらに、NORを介した作用はモルヒネの鎮痛作用に拮抗することも報告されている。このような事実からNOR-リガンドシステムは、古典的なオピオイド受容体とは異なる独立したサブタイプとして分類されている<ref name=Zaveri2016><pubmed>26878436</pubmed></ref>。

=== ・細胞内シグナル ===

=== ・内因性作用 ===

=== ・薬理作用 ===

== オピオイド受容体ヘテロマー ==

標識受容体を導入した細胞における共免疫沈降法によりNORは MORとヘテロ二量体を形成することが明らかにされている<ref name=Evans2010><pubmed>19887453</pubmed></ref><ref name=Wang2005><pubmed>15748148</pubmed></ref>。おそらく細胞内領域の C 末端側が相互作用に重要と考えられている<ref name=Wang2005><pubmed>15748148</pubmed></ref>。加えて最近、蛍光標識された、MOR および NOR特異的リガンドを用いた解析により、両者が相互作用することが証明された<ref name=Bird2022><pubmed>35061679</pubmed></ref>。ヘテロ二量体化することによって、MORアゴニストの結合親和性、アデニル酸シクラーゼ活性、ERK1/2 のリン酸化の程度などが正方向に増加するなど、薬理学的特性に影響する。しかし、二量体化はMOR の交差脱感作を誘導し、DAMGO のアデニル酸シクラーゼ阻害作用を弱めたり、ERK1/2 リン酸化作用を強めたりする<ref name=Wang2005><pubmed>15748148</pubmed></ref>。一方で、NOR 単独発現細胞とヘテロ二量体発現細胞の間でN/OFQ の作用に有意な変化は認められていない。ただし、G蛋白質活性化作用の低下傾向と、ERK1/2 リン酸化作用の遅延傾向は示されている<ref name=Bird2022><pubmed>35061679</pubmed></ref>。