「オピオイド受容体」の版間の差分

=== ・MOR-DORヘテロ二量体 ===

このヘテロ二量体は、オピオイド受容体ヘテロ二量体の中でも、細胞レベル、動物レベルにおけるその薬理学的特性解析が最もよくなされ、報告されてきた。初期には、組織化学的解析を用いたMOR および DOR の細胞膜上での共局在や、共免疫沈降法、BRET アッセイによって、両者の相互作用が示唆されてきた<ref name=Fujita2014><pubmed>24916280</pubmed></ref><ref name=Fujita2015><pubmed>24571499</pubmed></ref>。薬理学的特性として、ヘテロ二量体化することによって、低用量の DORおよび MOR アゴニストの結合親和性や細胞内シグナルが増強することが見出された。さらに、内因性オピオイドペプチドである endomorphin-1 の結合親和性も増加するなど<ref name=George2000><pubmed>10842167</pubmed></ref><ref name=Gomes2004><pubmed>15044695</pubmed></ref><ref name=Gomes2011><pubmed>21415307</pubmed></ref><ref name=Gomes2000><pubmed>11069979</pubmed></ref><ref name=Kabli2010><pubmed>20977461</pubmed></ref>、親受容体とは異なる、ヘテロ二量体独自の薬理学的特性を有することが示唆される。特に、Gαz との共役や、βアレスチンとの恒常的な会合の可能性、ERK1/2 の持続的な活性化など、非常に特徴的である<ref name=Fan2005><pubmed>16159882</pubmed></ref><ref name=Hasbi2007><pubmed>17941650</pubmed></ref><ref name=Rozenfeld2007><pubmed>17384143</pubmed></ref>。近年、特異的抗体により脳内の内因性 MOR-DOR ヘテロ二量体の発現が確認された。マウス脳内に広く発現分布することがわかっている<ref name=Gupta2010><pubmed>20647592</pubmed></ref>。MOR-DOR ヘテロ二量体特異的リガンドによる薬理作用として、MORと同様の鎮痛作用を示すが、副作用発現は少ない可能性が示唆されている<ref name=Gomes2013><pubmed>23818586</pubmed></ref>。その一方で、MOR-DOR ヘテロ二量体は、モルヒネなどの MOR アゴニストによる鎮痛耐性形成に関与することが知られている<ref name=Fujita2022><pubmed>36291680</pubmed></ref><ref name=Tiwari2020><pubmed>31815916</pubmed></ref>。

=== ・MOR-KOR ヘテロ二量体 ===  

上記の他の二量体と同様に、共免疫沈降法やBRET アッセイによって両受容体のヘテロ二量体形成が示唆されている<ref name=Chakrabarti2010><pubmed>21041644</pubmed></ref><ref name=Wang2005><pubmed>15778451</pubmed></ref>。その一方で、MOR-KOR は二量体化を示さないとする報告もあり、その生体内での発現については、議論の渦中である<ref name=Jordan1999><pubmed>10385123</pubmed></ref>。発現するとの報告から、MOR-KOR ヘテロ二量体の形成量は性周期と関連すると考えられている<ref name=Chakrabarti2010><pubmed>21041644</pubmed></ref>。またMOR アゴニストに対してユニークな薬理学的特性を示し、ヘテロ二量体発現細胞では、ホモ二量体発現細胞よりも MOR アゴニストの親和性が低下するが、KOR アゴニストのそれらは変わらない<ref name=Wang2005><pubmed>15778451</pubmed></ref>。ヘテロ二量体の薬理学的性質は、KOR 様の性質が維持されていると考えられている。

=== ・MOR-NOR ヘテロ二量体 ===

標識受容体を導入した細胞における共免疫沈降法によりNORは MORとヘテロ二量体を形成することが明らかにされている<ref name=Evans2010><pubmed>19887453</pubmed></ref><ref name=Wang2005><pubmed>15748148</pubmed></ref>。おそらく細胞内領域の C 末端側が相互作用に重要と考えられている<ref name=Wang2005><pubmed>15748148</pubmed></ref>。加えて最近、蛍光標識された、MOR および NOR特異的リガンドを用いた解析により、両者が相互作用することが証明された<ref name=Bird2022><pubmed>35061679</pubmed></ref>。ヘテロ二量体化することによって、MORアゴニストの結合親和性、アデニル酸シクラーゼ活性、ERK1/2 のリン酸化の程度などが正方向に増加するなど、薬理学的特性に影響する。しかし、二量体化はMOR の交差脱感作を誘導し、DAMGO のアデニル酸シクラーゼ阻害作用を弱めたり、ERK1/2 リン酸化作用を強めたりする<ref name=Wang2005><pubmed>15748148</pubmed></ref>。一方で、NOR 単独発現細胞とヘテロ二量体発現細胞の間でN/OFQ の作用に有意な変化は認められていない。ただし、Gタンパク質活性化作用の低下傾向と、ERK1/2 リン酸化作用の遅延傾向は示されている<ref name=Bird2022><pubmed>35061679</pubmed></ref>。