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細胞レベルにおいてオピオイド受容体間での相互作用を示した研究から、ヘテロ二量体として MOR、DOR、KOR、そして NOR から構成されるヘテロ二量体が報告されている<ref name=Fujita2014><pubmed>24916280</pubmed></ref><ref name=Fujita2015><pubmed>24571499</pubmed></ref><ref name=Gomes2016><pubmed>26514203</pubmed></ref>。 | 細胞レベルにおいてオピオイド受容体間での相互作用を示した研究から、ヘテロ二量体として MOR、DOR、KOR、そして NOR から構成されるヘテロ二量体が報告されている<ref name=Fujita2014><pubmed>24916280</pubmed></ref><ref name=Fujita2015><pubmed>24571499</pubmed></ref><ref name=Gomes2016><pubmed>26514203</pubmed></ref>。 | ||
====DOR- | ====DOR-KORヘテロ二量体 ==== | ||
最初期に報告されたのは DOR-KOR ヘテロ二量体である。両者の相互作用は、標識された受容体を導入した細胞における共免疫沈降法や生物発光共鳴エネルギー移動アッセイ（BRET）によって解析された。両受容体が発現する細胞特異的に、相互作用が確認されている<ref name=Jordan1999><pubmed>10385123</pubmed></ref><ref name=Ramsay2002><pubmed>11971762</pubmed></ref>。加えて、DOR-KORヘテロ二量体発現細胞では、DOR や KORに対するアゴニスト単独の結合親和性は低下する。一方で、それぞれの受容体へのリガンドを組み合わせて作用させると、結合親和性や細胞内シグナルが増加する。すなわち、親受容体とは異なる、ヘテロ二量体独自の薬理学的特徴を有することが示唆された<ref name=Jordan1999><pubmed>10385123</pubmed></ref>。 | 最初期に報告されたのは DOR-KOR ヘテロ二量体である。両者の相互作用は、標識された受容体を導入した細胞における共免疫沈降法や生物発光共鳴エネルギー移動アッセイ（BRET）によって解析された。両受容体が発現する細胞特異的に、相互作用が確認されている<ref name=Jordan1999><pubmed>10385123</pubmed></ref><ref name=Ramsay2002><pubmed>11971762</pubmed></ref>。加えて、DOR-KORヘテロ二量体発現細胞では、DOR や KORに対するアゴニスト単独の結合親和性は低下する。一方で、それぞれの受容体へのリガンドを組み合わせて作用させると、結合親和性や細胞内シグナルが増加する。すなわち、親受容体とは異なる、ヘテロ二量体独自の薬理学的特徴を有することが示唆された<ref name=Jordan1999><pubmed>10385123</pubmed></ref>。 | ||
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標識受容体を導入した細胞における共免疫沈降法によりNORは MORとヘテロ二量体を形成することが明らかにされている<ref name=Evans2010><pubmed>19887453</pubmed></ref><ref name=Wang2005><pubmed>15748148</pubmed></ref>。おそらく細胞内領域のC末端側が相互作用に重要と考えられている<ref name=Wang2005><pubmed>15748148</pubmed></ref>。加えて最近、蛍光標識された、MOR および NOR特異的リガンドを用いた解析により、両者が相互作用することが証明された<ref name=Bird2022><pubmed>35061679</pubmed></ref>。ヘテロ二量体化することによって、MORアゴニストの結合親和性、アデニル酸シクラーゼ活性、ERK1/2 のリン酸化の程度などが正方向に増加するなど、薬理学的特性に影響する。しかし、二量体化はMORの交差脱感作を誘導し、DAMGOのアデニル酸シクラーゼ阻害作用を弱めたり、ERK1/2リン酸化作用を強めたりする<ref name=Wang2005><pubmed>15748148</pubmed></ref>。一方で、NOR単独発現細胞とヘテロ二量体発現細胞の間でN/OFQ の作用に有意な変化は認められていない。ただし、Gタンパク質活性化作用の低下傾向と、ERK1/2 リン酸化作用の遅延傾向は示されている<ref name=Bird2022><pubmed>35061679</pubmed></ref>。 | 標識受容体を導入した細胞における共免疫沈降法によりNORは MORとヘテロ二量体を形成することが明らかにされている<ref name=Evans2010><pubmed>19887453</pubmed></ref><ref name=Wang2005><pubmed>15748148</pubmed></ref>。おそらく細胞内領域のC末端側が相互作用に重要と考えられている<ref name=Wang2005><pubmed>15748148</pubmed></ref>。加えて最近、蛍光標識された、MOR および NOR特異的リガンドを用いた解析により、両者が相互作用することが証明された<ref name=Bird2022><pubmed>35061679</pubmed></ref>。ヘテロ二量体化することによって、MORアゴニストの結合親和性、アデニル酸シクラーゼ活性、ERK1/2 のリン酸化の程度などが正方向に増加するなど、薬理学的特性に影響する。しかし、二量体化はMORの交差脱感作を誘導し、DAMGOのアデニル酸シクラーゼ阻害作用を弱めたり、ERK1/2リン酸化作用を強めたりする<ref name=Wang2005><pubmed>15748148</pubmed></ref>。一方で、NOR単独発現細胞とヘテロ二量体発現細胞の間でN/OFQ の作用に有意な変化は認められていない。ただし、Gタンパク質活性化作用の低下傾向と、ERK1/2 リン酸化作用の遅延傾向は示されている<ref name=Bird2022><pubmed>35061679</pubmed></ref>。 | ||
== オピオイド受容体double KOマウス == | == オピオイド受容体double, triple KOマウス == | ||
MOR/DORダブルノックアウトマウスでは、Delta9-テトラヒドロカンナビノール（THC）による低体温作用が減弱し、また、慢性THC投与による低体温作用に対する耐性形成も抑制される。一方で、抗疼痛作用、運動低下作用、それらに対する耐性形成には影響しない。条件付け場所嗜好性パラダイムによるTHCの報酬効果の解析では、THCによる報酬効果、および、離脱症状が変異マウスで有意に減弱することがわかっている<ref name=Castane2003><pubmed>12534979</pubmed></ref>。なお MOR、DOR、またはKORの単独での欠損マウスでは、THCの急性作用、身体依存は変化しない。 | |||
MOR/DOR/KORトリプルノックアウトマウスを用いた検討から、ヒトのレストレスレッグス症候群（RLS）（夜間）に類似した安静時（日中）の活動亢進と覚醒確率増加傾向が示されることが報告されている <ref name=Lyu2019><pubmed>31376441</pubmed></ref>。さらに、血清鉄濃度の低下、ヒトのRLSと同様のドーパミン代謝機能不全、そして熱刺激に対する反応潜時の延長も示されている <ref name=Lyu2019><pubmed>31376441</pubmed></ref>。 | |||
== 蛍光標識ノックイン (KI) マウス == | == 蛍光標識ノックイン (KI) マウス == | ||
先述した、MOR/DORヘテロ多量体化の検出を行うため、redMOR/greenDORダブルノックイン（KI）マウスが作成・解析されている<ref name=Erbs2015><pubmed>24623156</pubmed></ref>。DOR遺伝子座に強化型緑色蛍光タンパク質（EGF）を導入したDOR-eGFP KIマウスや赤色蛍光mCherryタンパク質と融合したMOR-mCherryを導入したKIマウス系統が作製された<ref name=Scherrer2006><pubmed>16766653</pubmed></ref>。変異マウスは、本来の受容体の代わりに、C末端にeGFPを融合した完全機能受容体（DOReGFP）を発現し、行動や薬物反応に目立った変化は見られなかった。 DOR-eGFP KIマウスでは DOR はDRG<ref name=Scherrer2009><pubmed>19524516</pubmed></ref>、腸管神経細胞<ref name=Poole2011><pubmed>21699782</pubmed></ref>、そして海馬<ref name=Erbs2012><pubmed>22750239</pubmed></ref>に確認されている。前脳では、MORとDORは主に別々のニューロンで検出されているが、摂食行動や性行動、あるいは嫌悪刺激に対する知覚、および反応に関わる生存に不可欠な皮質下の神経では、共局在している<ref name=Erbs2015><pubmed>24623156</pubmed></ref>。DOR-eGFPは、基底状態では主に細胞膜に局在するが<ref name=Pradhan2009><pubmed>19412545</pubmed></ref><ref name=Scherrer2006><pubmed>16766653</pubmed></ref>、MOR-mCherryの蛍光シグナルはニューロン内部で強く、細胞膜上ではむしろ弱い <ref name=Pradhan2009><pubmed>19412545</pubmed></ref><ref name=Scherrer2006><pubmed>16766653</pubmed></ref>。 | |||
==関連項目== | |||
*[[内因性オピオイド]] | |||
==参考文献== | |||
<references /> | |||