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英：opioid receptor 独：Opioidrezeptor 仏：récepteur opiacé | |||
{{box| | {{box|text= オピオイド受容体とはモルヒネ様物質（オピオイド）の作用発現に関与する細胞表面受容体タンパク質である。少なくとも3種類のサブタイプが存在しているが、いずれもGi/Go共役型の7回膜貫通型受容体である。受容体シグナル伝達、受容体クローニング、遺伝子欠損動物作成による表現型解析や結晶構造解析が行われてきた。}} | ||
== 研究の歴史 == | == 研究の歴史 == | ||
[[モルヒネ]]を始めとする[[麻薬性鎮痛薬]] ([[narcotics]]) は微量で[[がん性疼痛]]のような強力な痛みを抑制することやその作用点が主に脳にあることから、脳内にモルヒネ鎮痛作用を担う、いわゆる薬物受容体が存在することが推定されていた。1972年前後に世界における数グループより、トリチウム標識モルヒネ類似化合物（[[opiates]]）である<sup>3</sup>H-[[ | [[モルヒネ]]を始めとする[[麻薬性鎮痛薬]] ([[narcotics]]) は微量で[[がん性疼痛]]のような強力な痛みを抑制することやその作用点が主に脳にあることから、脳内にモルヒネ鎮痛作用を担う、いわゆる薬物受容体が存在することが推定されていた。1972年前後に世界における数グループより、トリチウム標識モルヒネ類似化合物（[[opiates]]）である<sup>3</sup>H-[[レボルファノール]]が脳組織からの[[細胞膜]]に特異的に結合すること、その結合に[[立体異性体特異性]]が存在すること、薬理作用がモルヒネ誘導体である[[ナロキソン]]により競合的に拮抗されることが報告され、「[[オピエート受容体]] ([[opiate receptor]])」の存在が認識されてきた<ref name=Goldstein1971><pubmed>5288759</pubmed></ref><ref name=Pert1973><pubmed>4687585</pubmed></ref>。 | ||
その後脳内モルヒネ様物質の探索が試みられ、1975年には、[[メチオニンエンケファリン|メチオニン]]ならびに[[ロイシンエンケファリン]]が[[w:John Hughes (neuroscientist)|Hughes]]と[[w:Hans Kosterlitz|Kosterlitz]]らにより発見された<ref name=Hughes1975><pubmed>1207728</pubmed></ref>。エンケファリン配列を有する[[生理活性ペプチド]]として[[βエンドルフィン]]などの[[オピオイドペプチド]]が発見されるに伴い <ref name=Roberts1977><pubmed>202948</pubmed></ref>、opiatesやエンドルフィン類を含めて[[オピオイド]]と総称され、その受容体も「オピオイド受容体」と呼ばれるようになった。 | その後脳内モルヒネ様物質の探索が試みられ、1975年には、[[メチオニンエンケファリン|メチオニン]]ならびに[[ロイシンエンケファリン]]が[[w:John Hughes (neuroscientist)|Hughes]]と[[w:Hans Kosterlitz|Kosterlitz]]らにより発見された<ref name=Hughes1975><pubmed>1207728</pubmed></ref>。エンケファリン配列を有する[[生理活性ペプチド]]として[[βエンドルフィン]]などの[[オピオイドペプチド]]が発見されるに伴い <ref name=Roberts1977><pubmed>202948</pubmed></ref>、opiatesやエンドルフィン類を含めて[[オピオイド]]と総称され、その受容体も「オピオイド受容体」と呼ばれるようになった。 | ||
== サブタイプ == | == サブタイプ == | ||
モルヒネやβエンドルフィンが主に結合する[[μ受容体]]、エンケファリン誘導体 [D-Ala2, D-Leu5]-エンケファリンに特異的な[[δ受容体]]、[[エチルケトシクラゾシン]]や[[ダイノルフィン]]に特異的な[[κ受容体]]の3つに分類される( | モルヒネやβエンドルフィンが主に結合する[[μ受容体]]、エンケファリン誘導体 [D-Ala2, D-Leu5]-エンケファリンに特異的な[[δ受容体]]、[[エチルケトシクラゾシン]]や[[ダイノルフィン]]に特異的な[[κ受容体]]の3つに分類される('''表1, 2''') <ref name=Herz1983><pubmed>6135743</pubmed></ref>。 | ||
受容体の名称は、それらに結合することが判明した最初のリガンドや組織から命名されている。モルヒネは、μ受容体に結合することが示された最初の化学物質であり、モルヒネ のmに対応するギリシャ文字のμとして表された。同様に、[[ケトシクラゾシン]]として知られる薬物は、κ受容体に結合することが初めて示され <ref name=Herz1983><pubmed>6135743</pubmed></ref>、δ受容体は、受容体が最初に特徴付けられた[[マウス]]の[[輸精管]]組織 (vas deferens)に因んだ<ref name=Lord1977><pubmed>195217</pubmed></ref>。IUPHAR国際薬理学連合受容体命名委員会は、3つの古典的（μ、δ、κ）受容体と非古典的（ノシセプチン）受容体の適切な用語をそれぞれMOP（「Mu opiate受容体」）、DOP、KOP、NOPとすることを[https://www.guidetopharmacology.org 推奨している]。しかし、その使用は必ずしも浸透しておらず、μ、δ、κやMOR, DOR, KOR などの表記を使用する例が多く見られる。本稿では後者の表記を用いることとする。 | 受容体の名称は、それらに結合することが判明した最初のリガンドや組織から命名されている。モルヒネは、μ受容体に結合することが示された最初の化学物質であり、モルヒネ のmに対応するギリシャ文字のμとして表された。同様に、[[ケトシクラゾシン]]として知られる薬物は、κ受容体に結合することが初めて示され <ref name=Herz1983><pubmed>6135743</pubmed></ref>、δ受容体は、受容体が最初に特徴付けられた[[マウス]]の[[輸精管]]組織 (vas deferens)に因んだ<ref name=Lord1977><pubmed>195217</pubmed></ref>。IUPHAR国際薬理学連合受容体命名委員会は、3つの古典的（μ、δ、κ）受容体と非古典的（ノシセプチン）受容体の適切な用語をそれぞれMOP（「Mu opiate受容体」）、DOP、KOP、NOPとすることを[https://www.guidetopharmacology.org 推奨している]。しかし、その使用は必ずしも浸透しておらず、μ、δ、κやMOR, DOR, KOR などの表記を使用する例が多く見られる。本稿では後者の表記を用いることとする。 | ||
{| class="wikitable" | {| class="wikitable" | ||
| 21行目: | 16行目: | ||
! IUPHAR-推奨 名称<ref group="注釈">オピオイド受容体タイプを表すには、μ (mu), δ (delta), κ (kappa) などの使用が推奨されるが、出版物で初めて言及されるときは、受容体タイプを MOP, DOP, KOP として改めて定義する必要がある。</ref>!! 以前の命名 !! 推定された内因性リガンド | ! IUPHAR-推奨 名称<ref group="注釈">オピオイド受容体タイプを表すには、μ (mu), δ (delta), κ (kappa) などの使用が推奨されるが、出版物で初めて言及されるときは、受容体タイプを MOP, DOP, KOP として改めて定義する必要がある。</ref>!! 以前の命名 !! 推定された内因性リガンド | ||
|- | |- | ||
|μ, mu, MOP || | |μ, mu, MOP ||OP<sub>3</sub> || β-エンドルフィン (not selective)<br>エンケファリンs (not selective)<br>エンドモルフィン-1<ref group="注釈" name=b>エンドモルフィン の生合成メカニズムは明らかにされていないため、内因性リガンドとしての認識は確立していない。</ref><br>エンドモルフィン-2<ref group="注釈" name=b /><br> | ||
|- | |- | ||
|δ, delta, DOP || | |δ, delta, DOP ||OP<sub>1</sub> || エンケファリンs (not selective)<br>β-エンドルフィン (not selective) | ||
|- | |- | ||
|κ, kappa, KOP || | |κ, kappa, KOP ||OP<sub>2</sub> || ダイノルフィン A<br>ダイノルフィン B<br>α-neoエンドルフィン | ||
|- | |- | ||
| ORL1, NOP || | | ORL1, NOP || OP<sub>4</sub> || ノシセプチン/オーファニンFQ (N/OFQ) | ||
|} | |} | ||
'''注釈:''' <references group="注釈" /> | '''注釈:''' <references group="注釈" /> | ||
1992年に米国とフランスの2つの研究グループがDORの発現クローニングに成功した<ref name=Evans1992><pubmed>1335167</pubmed></ref><ref name=Kieffer1992><pubmed>1334555</pubmed></ref>。この受容体は他の[[Gタンパク質共役型受容体]]と同様に細胞膜７回貫通型であった。その後、ホモロジーからMORとKORがクローン化され、三者に約60%の相同性が見いだされた<ref name=Stevens2009><pubmed>19273128</pubmed></ref>。細胞内/細胞外ループや細胞膜貫通領域は相同性が高く、N末端とC末端の相同性は低い<ref name=Kieffer1995><pubmed>8719033</pubmed></ref>。マウスと[[ヒト]]の両方において、各受容体の遺伝子は別々の染色体上に位置していることがわかっている<ref name=Kieffer1995><pubmed>8719033</pubmed></ref>。さらに1994年には[[opioid receptor-like 1]] ([[ORL1]])がクローン化され<ref name=Mollereau1994><pubmed>8137918</pubmed></ref>、1995年にはその内在性リガンド[[ノシセプチン]]/[[オーファニンFQ]]が単離された <ref name=Meunier1995><pubmed>7566152</pubmed></ref><ref name=Reinscheid1995><pubmed>7481766</pubmed></ref>。 | |||
OPRM1遺伝子には現在までに、19 個のエキソンに基づく34 種類のMOR-1スプライス変異体の存在が報告されている <ref name=Pasternak2013><pubmed>24076545</pubmed></ref>。発見されたMOR-1スプライス変異体の大部分は，MOR-1 と同様に7回細胞膜貫通構造を持つ受容体であるが， MOR-1スプライス変異体の中にはエキソン1 が欠損した6回細胞膜貫通構造を持つものも見いだされている。エキソン2 およびエキソン3 が欠損する、あるいは、エキソンの途中に停止コドンが存在することにより結果的に1回細胞膜貫通構造となってしまうMOR-1スプライス変異体も存在するが、これらの生理機能は不明なままである<ref name=Pasternak2013><pubmed>24076545</pubmed></ref>。近年では、特定のスプライス変異体を標的とするリガンドも報告されてきている<ref name=Mizoguchi2013><pubmed>23623932</pubmed></ref><ref name=Mizoguchi2011><pubmed>21047509</pubmed></ref>。 | |||
{| class="wikitable" | {| class="wikitable" | ||
| 45行目: | 44行目: | ||
|- | |- | ||
! mRNAサイズ (kb) | ! mRNAサイズ (kb) | ||
| | | 10-16 || 8-9 || 5-6 || 3-4 | ||
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! タンパク質サイズ (アミノ酸) | ! タンパク質サイズ (アミノ酸) | ||
| 51行目: | 50行目: | ||
|- | |- | ||
! 内在性リガンド | ! 内在性リガンド | ||
|β-エンドルフィン<br> | |β-エンドルフィン<br>エンケファリン ||エンケファリン || ダイノルフィン ||ノシセプチン/オーファニンFQ | ||
|- | |- | ||
! 作用薬 | ! 作用薬 | ||
| モルヒネ<br>DAMGO || DPDPE<br> | | モルヒネ<br>DAMGO || DPDPE<br>デルトルフィン || U50,488H<br>エナドリン || なし | ||
|- | |- | ||
! 阻害薬 | ! 阻害薬 | ||
| | | ナロキソン<br>CTAP || ナロキソン<br>ナロトリンドール|| ナロキソン<br>Nor-BNI || Compound B | ||
|- | |- | ||
|} | |} | ||
Compound B: 1-[3R, 4R)-1-cycloctylmethyl-3-hydroxymethyl-4-piperidyl]-3-ethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidzol-2one | Compound B: 1-[3R, 4R)-1-cycloctylmethyl-3-hydroxymethyl-4-piperidyl]-3-ethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidzol-2one<br>CTAP, <small>D</small>-Phe-Cys-Tyr-<small>D</small>-Trp-Arg-Thr-Pen-Thr-NH<sub>2</sub><br>DAMGO, [D-Ala<sup>2</sup>MePhe<sup>4</sup>,Gly(ol)<sup>5</sup>]エンケファリン. | ||
== 立体構造 == | == 立体構造 == | ||
Gsおよび Gi タンパク質との相互作用様式やシグナル伝達の構造的基盤が、X線結晶構造解析<ref name=Rasmussen2011><pubmed>21772288</pubmed></ref>やクライオ電子顕微鏡（cryo-EM）<ref name=Liang2017><pubmed>28437792</pubmed></ref><ref name=Zhang2017><pubmed>28538729</pubmed></ref>による解析によって明らかにされた。DAMGO を用いた研究から、MOR-Gi複合体形成は、膜貫通受容体の6番目のヘリックスと、Gタンパク質のαサブユニットα５へリックスとの間の相互作用で特徴付られると報告された<ref name=Koehl2018><pubmed>29899455</pubmed></ref>。さらに、内因性オピオイドペプチドを用いた研究から、βエンドルフィンおよびエンドモルフィン結合 MOR、デルトルフィン結合 DOR、ダイノルフィン結合KOR、ノシセプチン結合NORを含む5つのオピオイド受容体-Gi複合体の構造も明らかにされている <ref name=Wang2023><pubmed>36638794</pubmed></ref>。δ受容体の結晶構造解析では、Gi機能に連関する領域とβ-アレスチン活性に連関する領域が明らかにされ、Giを特異的に活性化するバイアスド アゴニストによる構造変化が明らかにされた <ref name=Cheng2024><pubmed>39333070</pubmed></ref>。 | |||
== シグナル伝達 == | == シグナル伝達 == | ||
Neuroblastoma x glioma hybrid NG108-15細胞におけるDORを介したcyclic AMP (cAMP) 産生抑制の報告を起源として発展してきた<ref name=Law1993><pubmed>8388986</pubmed></ref>。オピオイド受容体にリガンドが結合するとGタンパク質の一種であるGi/Goタンパク質を介してアデニル酸シクラーゼ (AC) の機能を抑える。これによりセカンドメッセンジャーであり、プロテインキナーゼの活性化を促すcAMP の産生が抑制されることになる。さらにはK<sup>+</sup>チャネルの開口促進やCa<sup>2+</sup>チャネルの開口抑制、細胞機能の調節を行なうことでグルタミン酸やサブスタンスPなどの疼痛伝達に重要な神経伝達物質の放出を抑制することで末梢性鎮痛効果を生じるとされている。 | Neuroblastoma x glioma hybrid NG108-15細胞におけるDORを介したcyclic AMP (cAMP) 産生抑制の報告を起源として発展してきた<ref name=Law1993><pubmed>8388986</pubmed></ref>。オピオイド受容体にリガンドが結合するとGタンパク質の一種であるGi/Goタンパク質を介してアデニル酸シクラーゼ (AC) の機能を抑える。これによりセカンドメッセンジャーであり、プロテインキナーゼの活性化を促すcAMP の産生が抑制されることになる。さらにはK<sup>+</sup>チャネルの開口促進やCa<sup>2+</sup>チャネルの開口抑制、細胞機能の調節を行なうことでグルタミン酸やサブスタンスPなどの疼痛伝達に重要な神経伝達物質の放出を抑制することで末梢性鎮痛効果を生じるとされている。 | ||
精製 MORと精製GiやGoタンパク質との再構成研究から、アゴニストの受容体への結合親和性は、Gタンパク質非存在下では低いが、Gタンパク質との再構成により上昇することが示された<ref name=Ueda1988><pubmed>2842801</pubmed></ref><ref name=Ueda1990><pubmed>2154551</pubmed></ref>。この事実はオピオイド受容体がアゴニストにより活性化されると、Gタンパク質が受容体から乖離することでアゴニストの受容体親和性が低下し、結果としてオピオイド受容体シグナル伝達のturn offが生じると理解される。一方、細胞内シグナル伝達におけるturn off機構としてはオピオイド受容体がCキナーゼや受容体キナーゼによりリン酸化を受けることにおいても観察される。後者におけるリン酸化はβアレスチンにより固定される。すなわち、リクルートされたβアレスチンがリン酸化受容体に結合することにより、オピオイド受容体とGタンパク質との相互作用が阻害される。 | 精製 MORと精製GiやGoタンパク質との再構成研究から、アゴニストの受容体への結合親和性は、Gタンパク質非存在下では低いが、Gタンパク質との再構成により上昇することが示された<ref name=Ueda1988><pubmed>2842801</pubmed></ref><ref name=Ueda1990><pubmed>2154551</pubmed></ref>。この事実はオピオイド受容体がアゴニストにより活性化されると、Gタンパク質が受容体から乖離することでアゴニストの受容体親和性が低下し、結果としてオピオイド受容体シグナル伝達のturn offが生じると理解される。一方、細胞内シグナル伝達におけるturn off機構としてはオピオイド受容体がCキナーゼや受容体キナーゼによりリン酸化を受けることにおいても観察される。後者におけるリン酸化はβアレスチンにより固定される。すなわち、リクルートされたβアレスチンがリン酸化受容体に結合することにより、オピオイド受容体とGタンパク質との相互作用が阻害される。 | ||
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== 各受容体サブタイプの特徴 == | == 各受容体サブタイプの特徴 == | ||
過去 20 年間で、薬理学的ツールの改良と遺伝学的アプローチの発展により、オピオイドの細胞応答における、各オピオイド受容体の役割が明らかになった <ref name=Chung2013><pubmed>23764370</pubmed></ref><ref name=Gaveriaux-Ruff2013><pubmed>23448470</pubmed></ref><ref name=Lutz2013><pubmed>23219016</pubmed></ref><ref name=Sauriyal2011><pubmed>21208657</pubmed></ref><ref name=Shippenberg2008><pubmed>19128202</pubmed></ref>。 | |||
=== μオピオイド受容体=== | === μオピオイド受容体=== | ||
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内因性ペプチドであるダイノルフィンA（1-17）は、MORおよびDORと比較して、KORに対する選択性が最も高い <ref name=Lobe2025><pubmed>39893986</pubmed></ref>。ダイノルフィンによって活性化されると、KORはMOR や DOR と同様にGタンパク質αi/oサブユニットに結合し、アデニル酸シクラーゼ活性の阻害、K+コンダクタンスの増加、Ca2+コンダクタンスの減少など、細胞内で一連のシグナル伝達イベントを生じさせる。また、ERK 1/2、p38MAPK、c-Jun N末端キナーゼ（JNK）などの下流シグナル伝達経路も活性化する <ref name=Lobe2025><pubmed>39893986</pubmed></ref>。 | 内因性ペプチドであるダイノルフィンA（1-17）は、MORおよびDORと比較して、KORに対する選択性が最も高い <ref name=Lobe2025><pubmed>39893986</pubmed></ref>。ダイノルフィンによって活性化されると、KORはMOR や DOR と同様にGタンパク質αi/oサブユニットに結合し、アデニル酸シクラーゼ活性の阻害、K+コンダクタンスの増加、Ca2+コンダクタンスの減少など、細胞内で一連のシグナル伝達イベントを生じさせる。また、ERK 1/2、p38MAPK、c-Jun N末端キナーゼ（JNK）などの下流シグナル伝達経路も活性化する <ref name=Lobe2025><pubmed>39893986</pubmed></ref>。 | ||
==== | ====KOマウス ==== | ||
化学的内臓痛に対する感受性が上昇することから、KORが疼痛知覚の調節に役割を果たしていることが示唆されている <ref name=Simonin1998><pubmed>9463367</pubmed></ref>。しかし、KOR-KOマウスでは他のオピオイド系構成要素の発現は変化せず、モルヒネの鎮痛作用や報酬作用への影響を示さないが、モルヒネ離脱症状の発現は抑制された <ref name=Simonin1998><pubmed>9463367</pubmed></ref>。一方、完全フロイントアジュバント誘発性の炎症性痛覚過敏については、機械的アロディニアの増強は認められるが、熱的痛覚過敏は影響を受けない <ref name=Gaveriaux-Ruff2008><pubmed>18513322</pubmed></ref>。 | 化学的内臓痛に対する感受性が上昇することから、KORが疼痛知覚の調節に役割を果たしていることが示唆されている <ref name=Simonin1998><pubmed>9463367</pubmed></ref>。しかし、KOR-KOマウスでは他のオピオイド系構成要素の発現は変化せず、モルヒネの鎮痛作用や報酬作用への影響を示さないが、モルヒネ離脱症状の発現は抑制された <ref name=Simonin1998><pubmed>9463367</pubmed></ref>。一方、完全フロイントアジュバント誘発性の炎症性痛覚過敏については、機械的アロディニアの増強は認められるが、熱的痛覚過敏は影響を受けない <ref name=Gaveriaux-Ruff2008><pubmed>18513322</pubmed></ref>。 | ||
| 165行目: | 163行目: | ||
標識受容体を導入した細胞における共免疫沈降法によりNORは MORとヘテロ二量体を形成することが明らかにされている<ref name=Evans2010><pubmed>19887453</pubmed></ref><ref name=Wang2005a><pubmed>15748148</pubmed></ref>。おそらく細胞内領域のC末端側が相互作用に重要と考えられている<ref name=Wang2005a><pubmed>15748148</pubmed></ref>。加えて最近、蛍光標識された、MOR および NOR特異的リガンドを用いた解析により、両者が相互作用することが証明された<ref name=Bird2022><pubmed>35061679</pubmed></ref>。ヘテロ二量体化することによって、MORアゴニストの結合親和性、アデニル酸シクラーゼ活性、ERK1/2 のリン酸化の程度などが正方向に増加するなど、薬理学的特性に影響する。しかし、二量体化はMORの交差脱感作を誘導し、DAMGOのアデニル酸シクラーゼ阻害作用を弱めたり、ERK1/2リン酸化作用を強めたりする<ref name=Wang2005a><pubmed>15748148</pubmed></ref>。一方で、NOR単独発現細胞とヘテロ二量体発現細胞の間でN/OFQ の作用に有意な変化は認められていない。ただし、Gタンパク質活性化作用の低下傾向と、ERK1/2 リン酸化作用の遅延傾向は示されている<ref name=Bird2022><pubmed>35061679</pubmed></ref>。 | 標識受容体を導入した細胞における共免疫沈降法によりNORは MORとヘテロ二量体を形成することが明らかにされている<ref name=Evans2010><pubmed>19887453</pubmed></ref><ref name=Wang2005a><pubmed>15748148</pubmed></ref>。おそらく細胞内領域のC末端側が相互作用に重要と考えられている<ref name=Wang2005a><pubmed>15748148</pubmed></ref>。加えて最近、蛍光標識された、MOR および NOR特異的リガンドを用いた解析により、両者が相互作用することが証明された<ref name=Bird2022><pubmed>35061679</pubmed></ref>。ヘテロ二量体化することによって、MORアゴニストの結合親和性、アデニル酸シクラーゼ活性、ERK1/2 のリン酸化の程度などが正方向に増加するなど、薬理学的特性に影響する。しかし、二量体化はMORの交差脱感作を誘導し、DAMGOのアデニル酸シクラーゼ阻害作用を弱めたり、ERK1/2リン酸化作用を強めたりする<ref name=Wang2005a><pubmed>15748148</pubmed></ref>。一方で、NOR単独発現細胞とヘテロ二量体発現細胞の間でN/OFQ の作用に有意な変化は認められていない。ただし、Gタンパク質活性化作用の低下傾向と、ERK1/2 リン酸化作用の遅延傾向は示されている<ref name=Bird2022><pubmed>35061679</pubmed></ref>。 | ||
=== | === Double, triple KOマウス === | ||
MOR/DORダブルノックアウトマウスでは、Delta9-テトラヒドロカンナビノール（THC）による低体温作用が減弱し、また、慢性THC投与による低体温作用に対する耐性形成も抑制される。一方で、抗疼痛作用、運動低下作用、それらに対する耐性形成には影響しない。条件付け場所嗜好性パラダイムによるTHCの報酬効果の解析では、THCによる報酬効果、および、離脱症状が変異マウスで有意に減弱することがわかっている<ref name=Castane2003><pubmed>12534979</pubmed></ref>。なお MOR、DOR、またはKORの単独での欠損マウスでは、THCの急性作用、身体依存は変化しない。 | MOR/DORダブルノックアウトマウスでは、Delta9-テトラヒドロカンナビノール（THC）による低体温作用が減弱し、また、慢性THC投与による低体温作用に対する耐性形成も抑制される。一方で、抗疼痛作用、運動低下作用、それらに対する耐性形成には影響しない。条件付け場所嗜好性パラダイムによるTHCの報酬効果の解析では、THCによる報酬効果、および、離脱症状が変異マウスで有意に減弱することがわかっている<ref name=Castane2003><pubmed>12534979</pubmed></ref>。なお MOR、DOR、またはKORの単独での欠損マウスでは、THCの急性作用、身体依存は変化しない。 | ||
MOR/DOR/KORトリプルノックアウトマウスを用いた検討から、ヒトのレストレスレッグス症候群（RLS）（夜間）に類似した安静時（日中）の活動亢進と覚醒確率増加傾向が示されることが報告されている <ref name=Lyu2019><pubmed>31376441</pubmed></ref>。さらに、血清鉄濃度の低下、ヒトのRLSと同様のドーパミン代謝機能不全、そして熱刺激に対する反応潜時の延長も示されている <ref name=Lyu2019><pubmed>31376441</pubmed></ref>。 | MOR/DOR/KORトリプルノックアウトマウスを用いた検討から、ヒトのレストレスレッグス症候群（RLS）（夜間）に類似した安静時（日中）の活動亢進と覚醒確率増加傾向が示されることが報告されている <ref name=Lyu2019><pubmed>31376441</pubmed></ref>。さらに、血清鉄濃度の低下、ヒトのRLSと同様のドーパミン代謝機能不全、そして熱刺激に対する反応潜時の延長も示されている <ref name=Lyu2019><pubmed>31376441</pubmed></ref>。 | ||
== 遺伝子多型 == | |||
オピオイドの感受性には大きな個人差があることはよく知られており、同じ投与量でも、良好な鎮痛効果が得られる患者もいれば十分な鎮痛効果が得られず悪心などの副作用を生じる患者も見られる。MOR遺伝子OPRM1の翻訳領域に存在するA118G多型 (rs1799971) の G アレルの保有者は、オピオイド感受性が低いことが報告されており、IVS3+A8449G 多型（rs9384179）の Gアレル保有者は、オピオイド感受性が高いことが報告されている<ref name=Fukuda2009><pubmed>19783098</pubmed></ref><ref name=Fukuda2010><pubmed>21174568</pubmed></ref><ref name=Yoshida2018><pubmed>30106264</pubmed></ref>。 | オピオイドの感受性には大きな個人差があることはよく知られており、同じ投与量でも、良好な鎮痛効果が得られる患者もいれば十分な鎮痛効果が得られず悪心などの副作用を生じる患者も見られる。MOR遺伝子OPRM1の翻訳領域に存在するA118G多型 (rs1799971) の G アレルの保有者は、オピオイド感受性が低いことが報告されており、IVS3+A8449G 多型（rs9384179）の Gアレル保有者は、オピオイド感受性が高いことが報告されている<ref name=Fukuda2009><pubmed>19783098</pubmed></ref><ref name=Fukuda2010><pubmed>21174568</pubmed></ref><ref name=Yoshida2018><pubmed>30106264</pubmed></ref>。 | ||