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[[Gs]]および [[Gi]]タンパク質との相互作用様式やシグナル伝達の構造的基盤が、[[X線結晶構造解析]]<ref name=Rasmussen2011><pubmed>21772288</pubmed></ref>や[[クライオ電子顕微鏡]]（[[cryo-EM]]）<ref name=Liang2017><pubmed>28437792</pubmed></ref><ref name=Zhang2017><pubmed>28538729</pubmed></ref>による解析によって明らかにされた。DAMGO を用いた研究から、MOR-Gi複合体形成は、膜貫通受容体の6番目のヘリックスと、Giタンパク質のαサブユニットα５へリックスとの間の相互作用で特徴付られると報告された<ref name=Koehl2018><pubmed>29899455</pubmed></ref>。さらに、内因性オピオイドペプチドを用いた研究から、βエンドルフィンおよびエンドモルフィン結合MOR、デルトルフィン結合DOR、ダイノルフィン結合KOR、ノシセプチン結合NORを含む5つのオピオイド受容体-Gi複合体の構造も明らかにされている <ref name=Wang2023><pubmed>36638794</pubmed></ref>。δ受容体の結晶構造解析では、Gi機能に連関する領域と[[β-アレスチン]]活性に連関する領域が明らかにされ、Giを特異的に活性化する[[バイアスドアゴニスト]]による構造変化が明らかにされた <ref name=Cheng2024><pubmed>39333070</pubmed></ref>。 | |||
[[ファイル:Ueda opioid receptor Fig.png|サムネイル|400px|'''図. シナプス後オピオイド受容体シグナル伝達の概要'''<br>アゴニスト刺激は、オピオイド受容体（MOR、KOR、DOR、NOR）とヘテロ三量体Gi/oタンパク質との共役を導き、Gタンパク質の活性化とGiαおよびGβγサブユニットの解離を引き起こし、これらがそれぞれ別のエフェクター分子を活性化する。Gβγ複合体はCa<sup>2+</sup>チャネルの阻害とK<sup>+</sup>チャネルの活性化を担う。一方、Giαはアデニル酸シクラーゼ活性を阻害する。その後、受容体はGRKやPKCなどのキナーゼによってリン酸化され、脱感作、βアレスチンのリクルートメント、そしてこれらの受容体の内在化が起こる。この時点で、受容体は分解されるか、細胞膜へリサイクルされる。 βアレスチン依存性エンドソームは、様々なエフェクター分子にもシグナルを伝達する。GRK：G タンパク質結合受容体キナーゼ、PKC：プロテインキナーゼC、 MAPK：マイトジェン活性化プロテインキナーゼ、P：リン酸化。文献<ref name=Coutens2023><pubmed>36584882</pubmed></ref>から改変]] | [[ファイル:Ueda opioid receptor Fig.png|サムネイル|400px|'''図. シナプス後オピオイド受容体シグナル伝達の概要'''<br>アゴニスト刺激は、オピオイド受容体（MOR、KOR、DOR、NOR）とヘテロ三量体Gi/oタンパク質との共役を導き、Gタンパク質の活性化とGiαおよびGβγサブユニットの解離を引き起こし、これらがそれぞれ別のエフェクター分子を活性化する。Gβγ複合体はCa<sup>2+</sup>チャネルの阻害とK<sup>+</sup>チャネルの活性化を担う。一方、Giαはアデニル酸シクラーゼ活性を阻害する。その後、受容体はGRKやPKCなどのキナーゼによってリン酸化され、脱感作、βアレスチンのリクルートメント、そしてこれらの受容体の内在化が起こる。この時点で、受容体は分解されるか、細胞膜へリサイクルされる。 βアレスチン依存性エンドソームは、様々なエフェクター分子にもシグナルを伝達する。GRK：G タンパク質結合受容体キナーゼ、PKC：プロテインキナーゼC、 MAPK：マイトジェン活性化プロテインキナーゼ、P：リン酸化。文献<ref name=Coutens2023><pubmed>36584882</pubmed></ref>から改変]] | ||
== シグナル伝達 == | == シグナル伝達 == | ||
Neuroblastoma x glioma hybrid NG108-15細胞におけるDORを介したcyclic AMP (cAMP) 産生抑制の報告を起源として発展してきた<ref name=Law1993><pubmed>8388986</pubmed></ref>。オピオイド受容体にリガンドが結合するとGタンパク質の一種であるGi/Goタンパク質を介してアデニル酸シクラーゼ (AC) の機能を抑える。これによりセカンドメッセンジャーであり、プロテインキナーゼの活性化を促すcAMP の産生が抑制されることになる。さらにはK<sup>+</sup>チャネルの開口促進やCa<sup>2+</sup>チャネルの開口抑制、細胞機能の調節を行なうことでグルタミン酸やサブスタンスPなどの疼痛伝達に重要な神経伝達物質の放出を抑制することで末梢性鎮痛効果を生じるとされている。 | Neuroblastoma x glioma hybrid NG108-15細胞におけるDORを介したcyclic AMP (cAMP) 産生抑制の報告を起源として発展してきた<ref name=Law1993><pubmed>8388986</pubmed></ref>。オピオイド受容体にリガンドが結合するとGタンパク質の一種であるGi/Goタンパク質を介してアデニル酸シクラーゼ (AC) の機能を抑える。これによりセカンドメッセンジャーであり、プロテインキナーゼの活性化を促すcAMP の産生が抑制されることになる。さらにはK<sup>+</sup>チャネルの開口促進やCa<sup>2+</sup>チャネルの開口抑制、細胞機能の調節を行なうことでグルタミン酸やサブスタンスPなどの疼痛伝達に重要な神経伝達物質の放出を抑制することで末梢性鎮痛効果を生じるとされている。 | ||