「オピオイド受容体」の版間の差分

　Neuroblastoma x glioma hybrid NG108-15細胞におけるDORを介したcyclic AMP (cAMP) 産生抑制の報告を起源として発展してきた<ref name=Law1993><pubmed>8388986</pubmed></ref>。オピオイド受容体にリガンドが結合するとGタンパク質の一種であるGi/Goタンパク質を介してアデニル酸シクラーゼ (AC) の機能を抑える。これによりセカンドメッセンジャーであり、プロテインキナーゼの活性化を促すcAMP の産生が抑制されることになる。さらにはK⁺チャネルの開口促進やCa²⁺チャネルの開口抑制、細胞機能の調節を行なうことでグルタミン酸やサブスタンスPなどの疼痛伝達に重要な神経伝達物質の放出を抑制することで末梢性鎮痛効果を生じるとされている。

　精製 MORと精製GiやGoタンパク質との再構成研究から、アゴニストの受容体への結合親和性は、Gタンパク質非存在下では低いが、Gタンパク質との再構成により上昇することが示された<ref name=Ueda1988><pubmed>2842801</pubmed></ref><ref name=Ueda1990><pubmed>2154551</pubmed></ref>。この事実はオピオイド受容体がアゴニストにより活性化されると、Gタンパク質が受容体から乖離することでアゴニストの受容体親和性が低下し、結果としてオピオイド受容体シグナル伝達のturn offが生じると理解される。一方、細胞内シグナル伝達におけるturn off機構としてはオピオイド受容体がCキナーゼや受容体キナーゼによりリン酸化を受けることにおいても観察される。後者におけるリン酸化はβアレスチンにより固定される。すなわち、リクルートされたβアレスチンがリン酸化受容体に結合することにより、オピオイド受容体とGタンパク質との相互作用が阻害される。

　さらに、βアレスチンはオピオイド受容体の内在化および脱感作を促すとともに、それ自身によりc-Src、Akt、ERKなどのいくつかのシグナル伝達分子の足場となり、Gタンパク質非依存性の、あるいは、Gタンパク質機能を抑制するシグナル伝達機構が存在することも報告されている（'''図'''）。こうした G タンパク質非依存性シグナルが副作用に関わるという知見から、Gタンパク質偏向性アゴニストが副作用の少ない治療薬開発のために重要であるという考え方（バイアスドアゴニスト仮説）がある。しかしながら、βアレスチンを介するシグナルの生理的意義については、未だ議論の渦中である。<ref name=Bruchas2010><pubmed>20401607</pubmed></ref><ref name=Che2023><pubmed>37995655</pubmed></ref><ref name=Coutens2023><pubmed>36584882</pubmed></ref><ref name=Ju2025><pubmed>40076488</pubmed></ref><ref name=Kelly2023><pubmed>36170657</pubmed></ref><ref name=Lefkowitz2005><pubmed>15845844</pubmed></ref><ref name=Martyn2019><pubmed>30673555</pubmed></ref><ref name=Shukla2011><pubmed>21764321</pubmed></ref>。