「グルココルチコイド」の版間の差分

　脳内のコルチコステロイド受容体には２種類あることが、受容体結合実験により明らかにされ<ref name=ref4><pubmed>2998738</pubmed></ref>、各々タイプI、タイプII受容体と呼ばれた。その後これら２種類の受容体タンパク質のcDNA がクローニングされ<ref name=ref5><pubmed>2867473</pubmed></ref> <ref name=ref6><pubmed>3037703</pubmed></ref>、タイプI受容体がミネラルコルチコイド受容体(MR)、タイプII受容体がグルココルチコイド受容体(GR)に相当することが示された。これらの受容体はいずれもホルモン誘導性の転写制御因子であり、ホルモンとの結合により活性化されて受容体タンパク質の立体構造が変化し、熱ショックタンパク質90等が解離し、その結果、核移行シグナルが活性化して核内へ移行すると考えられている。活性化された受容体は２量体を形成し、特異的なDNA配列を認識・結合し、基本転写因子をリクルートことによって転写を開始するが、その際、基本転写因子群とともに、転写共役因子群が必須であることが明らかとなってきている。これら転写共役因子はホルモンの組織特異的作用を規定することが示唆されており、グルココルチコイド受容体の脳内での機能を解明していく上で非常に重要な因子のひとつと考えられる。さらに、GRとグルココルチコイドの複合体はAP-1(c-Junのホモ二量体あるいはc-Fosとのヘテロ二量体)やNFkBと相互作用することでこれらの遺伝子転写を抑制する（図）。

　GRは脳内の幅広い領域に分布するが、特に多く認められる部位は以下の通りである<ref name=ref7><pubmed>9121734</pubmed></ref>。大脳皮質のII/III層やIV層、とくに頭頂葉や側頭葉の連合野と視覚野においてはIV層、前嗅核、嗅結節の錐体細胞、梨状葉の錐体細胞、嗅内核、海馬のCA1とCA2の錐体細胞、歯状回の顆粒細胞、扁桃体の中心核、分界条床核、視床の外側背側核、後外側核、内側膝状体、外側膝状体、視床下部では内側視索前野、前腹側室周囲核、室傍核小細胞性領域、弓状核、腹内側核、背内側核、腹前乳頭体核、脳幹では台形体核、青斑核、背側縫線核、小脳の顆粒細胞層である。これらの領域では免疫組織化学法とin situ hybridization法の所見が一致している。両者の方法で分布の異なる部位は小脳プルキンエ細胞層や海馬CA3などが挙げられる。分布の異なる理由として、部位間の受容体タンパク質とmRNAの合成、代謝回転の差などが類推されるが、明確な論拠は未だ示されていない。これに対し、MRは脳内のかなり限られた領域にのみ分布する。MRの存在する部位としては、海馬、特にCA1、CA2、外側中隔野、内側・中心扁桃体、大脳皮質II層、小脳、脳幹の一部の神経細胞が挙げられる。

　一方、近年の研究から従来の核内での転写因子としての作用に加えて、グルココルチコイドは急性作用にも関与することが報告されており、従来のGRが膜に存在して作用するのか、新たなGタンパク質共役受容体が存在するのかが議論されている。こうしたグルココルチコイドの急性作用には、エンドカンナビノイド、NMDA受容体、GABA受容体等を介した作用も報告されている<ref name=ref11><pubmed>22201787</pubmed></ref>。

　GRおよびMRの両受容体はステロイドホルモンに対して異なる結合親和性（Kd）を示す。MRはグルココルチコイドやアルドステロンに対する親和性が高く（Kd: 0.5 nM）、合成のグルココルチコイドであるデキサメサゾンには数分の一の低い親和性を示す。一方、GRはグルココルチコイドに対する親和性は低いが（Kd:5nM）、デキサメサゾンには高い親和性を示す。

　海馬はグルココルチコイドホルモンに対して脳内で最も感受性の高い部位であり、GR、MRともに豊富に存在すること、また同一細胞において両者が共存すること、などが報告されている。こうしたことからグルココルチコイドによりネガテイブフィードバックを受けるHPA axisの調節に海馬が関与することが示されている。一般的には、海馬がHPA axisを抑制的に作用する<ref name=ref13><pubmed>2070776</pubmed></ref>のに対し、扁桃体が促進作用を示すことが知られている<ref name=ref14><pubmed>8782536</pubmed></ref>。種々のストレス条件下における海馬の傷害によりコルチゾールの分泌が上昇する。さらに、グルココルチコイドの海馬への直接投与実験によっても、従来の海馬によるHPAaxisのフィードバック制御と同等な効果がみられることが示されている。また海馬と同様に、分界条床核や視索前野を経由して視床下部へ至る線維連絡をもつ内側前頭前皮質（帯状回）もHPAaxisの制御に重要な役割を果たすことがわかってきた<ref name=ref15><pubmed>19120092</pubmed></ref>。

　海馬の神経活動に対するグルココルチコイドの作用については、とくにCA1細胞の活動に対するGRおよびMRの作用が検討されてきた。両側副腎提出(ADX)によりCA1細胞の興奮性は上昇するが、グルココルチコイドは投与後比較的早期にはMRを介して興奮性に、１〜２時間後にはGRを介して抑制的に作用することが報告されている<ref name=ref2><pubmed>18067954</pubmed></ref>。CA1細胞に対してノルアドレナリンはβレセプターを介して興奮性に、セロトニンは5HT1Aレセプターを介して抑制性に作用するが、グルココルチコイドはGRを介してノルアドレナリンによる興奮性入力を阻害し、かつMRを介してセロトニンによる抑制性入力を抑えることが認められている。海馬CA1の錐体細胞への主たる興奮性入力は興奮性アミノ酸であるが、これらに対してもグルココルチコイドは低濃度では促進的に、高濃度では抑制的に働くことが知られている<ref name=ref12><pubmed>22127301</pubmed></ref>。以上のことから、GRとMRのグルココルチコイドに対する親和性の差を反映して、グルココルチコイドは神経細胞の活動に対して二相性の作用を発揮すると考えられる。すなわち、生理的状況下では高親和性のMRが活性化されて神経細胞の興奮性が高まり、ストレス時や日内変動ピーク時など血中グルココルチコイド濃度が高くなると低親和性のGRが活性化され、神経細胞の興奮性が抑制されるという機構が推測される。