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==IDの遺伝学的原因==<br>IDを起こす遺伝学的原因として、染色体異常、ゲノム構造異常、単一遺伝子異常などが挙げられる。IDの最も頻度の高い原因は21トリソミーであり、21トリソミーも含む染色体異常はIDの約10%に認めるといわれている。<ref><pubmed>20466091</pubmed></ref>染色体異常には数的異常と転座や逆位などの質的構造異常が含まれ、複数の遺伝子の量的異常や構造異常により切断された遺伝子が原因となりうる。通常の染色体検査（核型検査）で正常と判断されたIDの約2.5％にサブテロメア構造異常を認めることも知られており、蛍光in situハイブリダイゼーション（FISH）法やmultiplex ligation-dependent probe amplification (MLPA) 法を用いて、サブテロメア領域(テロメアに隣接する約100~300 Kbの領域)の欠失・重複を検出することが可能である。<ref name=ref1 />また核型検査正常例のマイクロアレイスクリーニングで、数Kbから数Mbにわたる正常ヒトゲノムに認めないコピー数異常(copy number variation : CNV)をIDの約5-20%に認めるといわれており、CNV内の量的感受性遺伝子や近傍の遺伝子発現変化、切断点上の遺伝子破壊や再構成による融合遺伝子などが原因となりうる。<ref name=ref2 />単一遺伝子異常には遺伝子全体もしくは部分欠失、重複、点変異などが含まれる。その多くは、症候性IDやX連鎖性ID（X-linked Intellectual Disability、以下XLIDと称す）に関連した染色体・ゲノム構造異常や家系による連鎖解析より単離されてきたが、遺伝子座位同定のみ判明し原因遺伝子が未同定のものも多い。 | ==IDの遺伝学的原因==<br>IDを起こす遺伝学的原因として、染色体異常、ゲノム構造異常、単一遺伝子異常などが挙げられる。IDの最も頻度の高い原因は21トリソミーであり、21トリソミーも含む染色体異常はIDの約10%に認めるといわれている。<ref><pubmed>20466091</pubmed></ref>染色体異常には数的異常と転座や逆位などの質的構造異常が含まれ、複数の遺伝子の量的異常や構造異常により切断された遺伝子が原因となりうる。通常の染色体検査（核型検査）で正常と判断されたIDの約2.5％にサブテロメア構造異常を認めることも知られており、蛍光in situハイブリダイゼーション（FISH）法やmultiplex ligation-dependent probe amplification (MLPA) 法を用いて、サブテロメア領域(テロメアに隣接する約100~300 Kbの領域)の欠失・重複を検出することが可能である。<ref name=ref1 />また核型検査正常例のマイクロアレイスクリーニングで、数Kbから数Mbにわたる正常ヒトゲノムに認めないコピー数異常(copy number variation : CNV)をIDの約5-20%に認めるといわれており、CNV内の量的感受性遺伝子や近傍の遺伝子発現変化、切断点上の遺伝子破壊や再構成による融合遺伝子などが原因となりうる。<ref name=ref2 />単一遺伝子異常には遺伝子全体もしくは部分欠失、重複、点変異などが含まれる。その多くは、症候性IDやX連鎖性ID（X-linked Intellectual Disability、以下XLIDと称す）に関連した染色体・ゲノム構造異常や家系による連鎖解析より単離されてきたが、遺伝子座位同定のみ判明し原因遺伝子が未同定のものも多い。 | ||
==ID関連遺伝子の分類==<br>ID関連遺伝子は現在450遺伝子以上報告され、そのうち症候性ID関連が約400遺伝子、非症候性ID関連が約50遺伝子である。<ref name=ref1 />X連鎖性遺伝子は約100遺伝子 (約22%)であり、XLIDが高頻度(男性の約1/600-1/1000人)でIDが男性に多いことをよく説明する。<ref><pubmed>22482801</pubmed></ref>XLIDも、非症候性 XLID (従来MRXと呼ばれた)と、症候性XLID (従来のMRXS)に分類される。症候性XLIDには現在150症候群以上が知られ、そのうち約80遺伝子が単離、約30症候群の遺伝子座位が同定されている(図1)。非症候性 XLIDでは45家系以上で遺伝子座位が同定され、現在約40遺伝子が単離されているが、そのうち約20遺伝子は同時に症候性XLIDの責任遺伝子でもある(図2)。<ref name=ref1 /><ref name=ref3 /><ref name="ref11">’’’ Greenwood Genetic Center XLID Update of the Atlas on X-linked Mental Retardation. 2011. http://www.ggc.org/research/molecular-studies/xlid.html’’’ </ref>近年、常染色体に責任遺伝子を持つIDの報告が相次いでおり、相対的にXLIDの頻度は低下している。<ref name=ref1 /><ref><pubmed>20797689</pubmed></ref><ref><pubmed>21076407</pubmed></ref><ref><pubmed>21572417</pubmed></ref><ref><pubmed>21937992</pubmed></ref><br>[[Image:図1. XLID症候群とその責任遺伝子.png|図1. XLID症候群とその責任遺伝子<br /> 症候性XLIDの100症候群とその責任遺伝子75遺伝子を示す。(Greenwood Genetic Center, updated June 2011より改変引用)]] <br> | ==ID関連遺伝子の分類==<br>ID関連遺伝子は現在450遺伝子以上報告され、そのうち症候性ID関連が約400遺伝子、非症候性ID関連が約50遺伝子である。<ref name=ref1 />X連鎖性遺伝子は約100遺伝子 (約22%)であり、XLIDが高頻度(男性の約1/600-1/1000人)でIDが男性に多いことをよく説明する。<ref><pubmed>22482801</pubmed></ref>XLIDも、非症候性 XLID (従来MRXと呼ばれた)と、症候性XLID (従来のMRXS)に分類される。症候性XLIDには現在150症候群以上が知られ、そのうち約80遺伝子が単離、約30症候群の遺伝子座位が同定されている(図1)。非症候性 XLIDでは45家系以上で遺伝子座位が同定され、現在約40遺伝子が単離されているが、そのうち約20遺伝子は同時に症候性XLIDの責任遺伝子でもある(図2)。<ref name=ref1 /><ref name=ref3 /><ref name="ref11">’’’ Greenwood Genetic Center XLID Update of the Atlas on X-linked Mental Retardation. 2011. http://www.ggc.org/research/molecular-studies/xlid.html’’’ </ref>近年、常染色体に責任遺伝子を持つIDの報告が相次いでおり、相対的にXLIDの頻度は低下している。<ref name=ref1 /><ref><pubmed>20797689</pubmed></ref><ref><pubmed>21076407</pubmed></ref><ref><pubmed>21572417</pubmed></ref><ref><pubmed>21937992</pubmed></ref><br>[[Image:図1. XLID症候群とその責任遺伝子.png|400px|図1. XLID症候群とその責任遺伝子<br /> 症候性XLIDの100症候群とその責任遺伝子75遺伝子を示す。(Greenwood Genetic Center, updated June 2011より改変引用)]] <br> | ||
<br>[[Image:図2. 非症候性XLIDの責任遺伝子.png|図2. 非症候性XLIDの責任遺伝子<br />左側に非症候性XLID (MRX)に関わる22遺伝子、右側に非症候性XLID (MRX)と症候性XLID (MRXS)の両方に関わる17遺伝子を示す。(Greenwood Genetic Center, updated July 2011より改変引用)]] | <br>[[Image:図2. 非症候性XLIDの責任遺伝子.png|400px|図2. 非症候性XLIDの責任遺伝子<br />左側に非症候性XLID (MRX)に関わる22遺伝子、右側に非症候性XLID (MRX)と症候性XLID (MRXS)の両方に関わる17遺伝子を示す。(Greenwood Genetic Center, updated July 2011より改変引用)]] | ||
<br>Najmabadiら(2011年)は、常染色体劣性遺伝形式を示す非症候性IDの136血族婚家系に対し、次世代シーケンサーを用いたエクソーム解析を行い、新規原因遺伝子として50遺伝子を同定したと報告している。<ref name=ref8 /> Awadallaら(2010年)やVissersら(2010年)は、家族歴のない非症候性ID例(自閉症や統合失調症を含む)において、エクソーム解析により常染色体上の遺伝子に多数の新生突然変異(de novo mutation)を報告しており、今後さらに常染色体上のID関連遺伝子の同定が進むと考えられる。<ref name=ref5 /><ref name=ref6 /><br>ID関連遺伝子は、コードする蛋白質の機能別に、①シナプス形成に関与、②細胞骨格に関与、③シグナル伝達系群に関与、④遺伝子転写制御やエピジェネティックス機構に関与、⑤代謝系に関与するものなどに分けられる。中でもシナプス形成・機能に関連する遺伝子は多い。また一症例に疾患関連CNVや関連遺伝子変異を同時に認める報告も相次いでおり、複数の遺伝子異常がID重症度と関連している可能性が示唆される。<ref name=ref1 /><ref name=ref7 /><ref><pubmed>21841781</pubmed></ref>Bokhoven(2011年)が提示したシナプス形成・機能に関与する分子群を示す（図3、4）。<br>[[Image:図3. シナプス前終末におけるID関連分子群.png|図3. シナプス前終末におけるID関連分子群<br />シナプス小胞形成から神経伝達物質の放出までの代表的な経路を示す。ID関連遺伝子がコードする分子は紫色で提示されている。(H. van Bokhoven, 2011より改変引用)<br>]]<br><br>[[Image:図4. シナプス後部におけるID関連分子群.png|図4. シナプス後部におけるID関連分子群<br />シナプス後肥厚形成、細胞骨格再構成、シグナル伝達、エピジェネティックスな転写制御に関わる代表的な経路を示す。図3と同様ID関連遺伝子がコードする分子は紫色で提示されている。(H. van Bokhoven , 2011より改変引用)]]<br> | <br>Najmabadiら(2011年)は、常染色体劣性遺伝形式を示す非症候性IDの136血族婚家系に対し、次世代シーケンサーを用いたエクソーム解析を行い、新規原因遺伝子として50遺伝子を同定したと報告している。<ref name=ref8 /> Awadallaら(2010年)やVissersら(2010年)は、家族歴のない非症候性ID例(自閉症や統合失調症を含む)において、エクソーム解析により常染色体上の遺伝子に多数の新生突然変異(de novo mutation)を報告しており、今後さらに常染色体上のID関連遺伝子の同定が進むと考えられる。<ref name=ref5 /><ref name=ref6 /><br>ID関連遺伝子は、コードする蛋白質の機能別に、①シナプス形成に関与、②細胞骨格に関与、③シグナル伝達系群に関与、④遺伝子転写制御やエピジェネティックス機構に関与、⑤代謝系に関与するものなどに分けられる。中でもシナプス形成・機能に関連する遺伝子は多い。また一症例に疾患関連CNVや関連遺伝子変異を同時に認める報告も相次いでおり、複数の遺伝子異常がID重症度と関連している可能性が示唆される。<ref name=ref1 /><ref name=ref7 /><ref><pubmed>21841781</pubmed></ref>Bokhoven(2011年)が提示したシナプス形成・機能に関与する分子群を示す（図3、4）。<br>[[Image:図3. シナプス前終末におけるID関連分子群.png|400px|図3. シナプス前終末におけるID関連分子群<br />シナプス小胞形成から神経伝達物質の放出までの代表的な経路を示す。ID関連遺伝子がコードする分子は紫色で提示されている。(H. van Bokhoven, 2011より改変引用)<br />]]<br><br>[[Image:図4. シナプス後部におけるID関連分子群.png|400px|図4. シナプス後部におけるID関連分子群<br />シナプス後肥厚形成、細胞骨格再構成、シグナル伝達、エピジェネティックスな転写制御に関わる代表的な経路を示す。図3と同様ID関連遺伝子がコードする分子は紫色で提示されている。(H. van Bokhoven , 2011より改変引用)]]<br> | ||
==IDの分子遺伝学的診断フローチャート==<br>アメリカ神経学会(ANN)からの全般性発達障害(global developmental delay)/知的障害(Intellectual Disability)の評価を行うガイドライン(2003年)では、少なくとも三世代にわたる家系図、出生前後の病歴、特徴的な身体所見、画像所見、核型検査などの遺伝学的検査、代謝系の検査、行動などについての評価を段階的に行うことが勧められている。<ref><pubmed>21956720</pubmed></ref>そのなかで遺伝学的検査は3.5~10%に診断的意義を認め、形態異常が認められない症例でも行うべきであるとしている。<ref><pubmed>12578916</pubmed></ref>遺伝学的検査は段階的に行うことが推奨される（既知の原因探索を除く）。まず染色体異常の検出方法として、Gバンド分染法による核型検査、FISH法が挙げられ、これらの検査では約数Mb～数十Kbレベルの構造異常が検出可能である。より微細なゲノム構造異常、CNVの検出方法として、マイクロアレイ解析、MLPA法、定量PCR法などがあり、これらの検査では約数Kbレベルの構造異常を検出することができる。Michelsonら(2011年)の報告によると、核型検査での異常検出率は約4% (症候性は約19%)、サブテロメアFISHでの異常検出率は約3-6% (症候性が約5％)であった。<ref name=ref10 />マイクロアレイ解析での異常検出率は約7% (症候性は約11%)であり、欧米ではGバンド分染法に替わるFirst tier testとして提唱された。<ref name=ref2 />単一遺伝子異常のうち、FMR1遺伝子変異は軽症の患児の2%に認め、MECP2遺伝子変異は中等度から重度の女児の1.5％に認めており、家族歴のないID患者でもよく認めることから、ルーチンで行うことが推奨されている。<ref name=ref10 /> | ==IDの分子遺伝学的診断フローチャート==<br>アメリカ神経学会(ANN)からの全般性発達障害(global developmental delay)/知的障害(Intellectual Disability)の評価を行うガイドライン(2003年)では、少なくとも三世代にわたる家系図、出生前後の病歴、特徴的な身体所見、画像所見、核型検査などの遺伝学的検査、代謝系の検査、行動などについての評価を段階的に行うことが勧められている。<ref><pubmed>21956720</pubmed></ref>そのなかで遺伝学的検査は3.5~10%に診断的意義を認め、形態異常が認められない症例でも行うべきであるとしている。<ref><pubmed>12578916</pubmed></ref>遺伝学的検査は段階的に行うことが推奨される（既知の原因探索を除く）。まず染色体異常の検出方法として、Gバンド分染法による核型検査、FISH法が挙げられ、これらの検査では約数Mb～数十Kbレベルの構造異常が検出可能である。より微細なゲノム構造異常、CNVの検出方法として、マイクロアレイ解析、MLPA法、定量PCR法などがあり、これらの検査では約数Kbレベルの構造異常を検出することができる。Michelsonら(2011年)の報告によると、核型検査での異常検出率は約4% (症候性は約19%)、サブテロメアFISHでの異常検出率は約3-6% (症候性が約5％)であった。<ref name=ref10 />マイクロアレイ解析での異常検出率は約7% (症候性は約11%)であり、欧米ではGバンド分染法に替わるFirst tier testとして提唱された。<ref name=ref2 />単一遺伝子異常のうち、FMR1遺伝子変異は軽症の患児の2%に認め、MECP2遺伝子変異は中等度から重度の女児の1.5％に認めており、家族歴のないID患者でもよく認めることから、ルーチンで行うことが推奨されている。<ref name=ref10 /> | ||
現時点でのIDの分子遺伝学的検査の流れを以下にまとめる(図5)。<br><br>[[Image:図5. IDの分子遺伝学的検査のフローチャート.png|図5. IDの分子遺伝学的検査のフローチャート]] | 現時点でのIDの分子遺伝学的検査の流れを以下にまとめる(図5)。<br><br>[[Image:図5. IDの分子遺伝学的検査のフローチャート.png|300px|図5. IDの分子遺伝学的検査のフローチャート]] | ||
症候性IDが疑われる症例は、表現型より推定される既知の原因探索を行う。既知の原因を認めなかった場合は、非症候性IDと同様の段階的な原因探索を行う。非症候性IDが疑われる症例は、まず核型検査を行い染色体異常の有無を確認し、異常を認めなければ、より微細なゲノム構造異常をみるために、マイクロアレイ解析を行う。ゲノム構造異常を認めた場合は、その領域に存在する候補遺伝子の探索、あるいは切断点近傍の遺伝子解析を行う。ゲノム構造異常を認めない場合は、高密度SNPマイクロアレイを用いて連鎖解析やhomozygosity mappingを行い、候補領域の絞り込みを行う。候補領域内の責任遺伝子探索を続いて行うが、直接シーケンス法で遺伝子変異の探索を行う他に、コントロール配列と変異のある配列の二本鎖が解離する温度の違いを検出することで遺伝子変異の検出を行う、高解像度融解曲線分析 high-resolution melting curve (HRM) 法を用いることも有用である。近年では次世代シーケンサーを用いた全エクソーム・全ゲノムシーケンス解析を行うことで、高速で網羅的な解析が可能となり遺伝子特定のスピードが上がっている。 | 症候性IDが疑われる症例は、表現型より推定される既知の原因探索を行う。既知の原因を認めなかった場合は、非症候性IDと同様の段階的な原因探索を行う。非症候性IDが疑われる症例は、まず核型検査を行い染色体異常の有無を確認し、異常を認めなければ、より微細なゲノム構造異常をみるために、マイクロアレイ解析を行う。ゲノム構造異常を認めた場合は、その領域に存在する候補遺伝子の探索、あるいは切断点近傍の遺伝子解析を行う。ゲノム構造異常を認めない場合は、高密度SNPマイクロアレイを用いて連鎖解析やhomozygosity mappingを行い、候補領域の絞り込みを行う。候補領域内の責任遺伝子探索を続いて行うが、直接シーケンス法で遺伝子変異の探索を行う他に、コントロール配列と変異のある配列の二本鎖が解離する温度の違いを検出することで遺伝子変異の検出を行う、高解像度融解曲線分析 high-resolution melting curve (HRM) 法を用いることも有用である。近年では次世代シーケンサーを用いた全エクソーム・全ゲノムシーケンス解析を行うことで、高速で網羅的な解析が可能となり遺伝子特定のスピードが上がっている。 | ||