「モノアミン仮説」の版間の差分

　1956年スイスの精神科医Kuhnは[[imipramine]]を[[うつ病]]患者に用い、imipramineが抗うつ作用を持つことを見出した<ref><pubmed> 13583250 </pubmed></ref>。その後追試が各国で行われ、日本では1959年にimipramineは抗うつ薬として発売された。発売当時、imipramineの作用機序は知られておらず、MAO阻害作用も極めて弱かった。Imipramineが強力な[[ノルアドレナリン再取り込み阻害作用]]をもつことは、後に米国の研究者らによって明らかにされた<ref><pubmed> 14254430 </pubmed></ref>。その後開発された様々な抗うつ薬の多くはノルアドレナリン再取り込み阻害作用を有する。Imipramineの作用機序から、うつ病では中枢ノルアドレナリン機能が減少しているという仮説が提案された<ref name=ref1><pubmed> 5319766 </pubmed></ref>。ノルアドレナリンの代謝物であるMHPGの尿中あるいは髄液中濃度をうつ病患者で測定し、健常者と比べて低下しているという報告もあるが、変わらないという報告もあり、うつ病患者の脳内でノルアドレナリン機能が低下しているのかどうかについてはまだ確認されていない。

　しかし、大うつ病性障害患者における脳脊髄液中の5-HIAA濃度低下を支持しない研究も報告されている<ref name=ref2>高橋良<br>神経化学<br>現代精神医学大系：躁うつ病（高橋良、鳩谷龍編），pp101-122, 中山書店，東京，1979</ref>。さらに、抗うつ薬による細胞外セロトニン濃度増加は単回投与でも得られるが、抗うつ効果が十分にえられるためには数週間要するということは、薬理作用と臨床効果の間に矛盾が生じているのではないかという批判も初期のセロトニン仮説に対してあった。

　抗うつ薬、特に三環系抗うつ薬をラットに慢性投与すると脳内のβアドレナリン受容体やセロトニン2受容体数が減少する。したがって、大うつ病性障害患者の脳ではこれらの受容体（特にセロトニン2受容体）の感受性が亢進している可能性が指摘された。「うつ病素質者ではセロトニン合成の低下があり、セロトニン受容体の感受性亢進が生じて平衡を保っていて、ストレスによりセロトニンが放出されるとうつ病に陥る」といううつ病のセロトニン受容体過感受性仮説がAprisonとTakahashiにより1978年に提唱された<ref name=ref2/>。この仮説は上述のセロトニン仮説の修正版といえる。さらにその後、血小板のセロトニン2A受容体機能が、メランコリー型の大うつ病性障害や双極性障害で亢進していることが複数の研究グループにより報告された。

　初期の頃よりドパミンとノルアドレナリンをあわせたカテコールアミン機能の低下がうつ病で想定されていたが<ref name=ref1/><ref><pubmed> 4587067 </pubmed></ref>、その後特にノルアドレナリンのうつ病における役割が注目される様になった。しかし、モノアミン系の項目でも述べたように、ノルアドレナリン再取り込み阻害作用を有する抗うつ薬は前頭葉で細胞外ドパミン濃度を増加させ、bupropionやモノアミン酸化酵素阻害薬など海外で使用されている抗うつ薬は脳全体で細胞外ドパミン濃度を増加させる。さらに、脳脊髄液中のHVA（homovanilic acid、ドパミンの代謝物）濃度がうつ病患者で低値であること、パーキンソン病の治療薬であるドパミン２受容体アゴニストがうつ病治療に有効であること、などからうつ病では脳内ドパミン機能が低下し、その機能低下が是正されることによりうつ病症状が改善するという仮説が提案されている（井上、Papakostas）。