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2012年5月27日 (日) 10:28時点における版

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Shank<br>英：Shank (SH3 and multiple ankyrin repeat domains protein)<br>同義語：ProSAP (Proline-rich synapse-associated protein), CortBP (Cortactin-binding protein), Somatostatin receptor-interacting protein (SSTRIP), GKAP/SAPAP-interacting protein, SPANK, Synamon&nbsp;<br><br>&nbsp;Shankは、多くの蛋白質と相互作用する2000個以上のアミノ酸からなる巨大な足場蛋白質である．選択的スプライシングによりさまざまな遺伝子産物が得られるが、最も長いものはアンキリンリピート、SH3ドメイン、PDZドメイン、プロリンリッチ配列、SAMドメインからなる．それぞれのドメインが相互作用する蛋白質を持つので、結合蛋白質は多岐にわたる．自閉症との関連が指摘されている．　<br><br>  
==Shank==
 
<br>英：Shank (SH3 and multiple ankyrin repeat domains protein)<br>同義語：ProSAP (Proline-rich synapse-associated protein), CortBP (Cortactin-binding protein), Somatostatin receptor-interacting protein (SSTRIP), GKAP/SAPAP-interacting protein, SPANK, Synamon&nbsp;<br><br>&nbsp;Shankは、多くの蛋白質と相互作用する2000個以上のアミノ酸からなる巨大な足場蛋白質である．選択的スプライシングによりさまざまな遺伝子産物が得られるが、最も長いものはアンキリンリピート、SH3ドメイン、PDZドメイン、プロリンリッチ配列、SAMドメインからなる．それぞれのドメインが相互作用する蛋白質を持つので、結合蛋白質は多岐にわたる．自閉症との関連が指摘されている．　<br><br>  


== Shankの構造  ==
== Shankの構造  ==
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サブタイプ毎の別名は、  
サブタイプ毎の別名は、  


Shank1=GKAP/SAPAP-interacting protein=SPANK-1=SSTRIP=Synamon  
*Shank1=GKAP/SAPAP-interacting protein=SPANK-1=SSTRIP=Synamon  
 
*Shank2=CortBP1=ProSAP1=SPANK-3  
Shank2=CortBP1=ProSAP1=SPANK-3  
*Shank3=ProSAP2=SPANK-2
 
Shank3=ProSAP2=SPANK-2<br>となる．


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Shankを神経細胞に過剰発現するとスパインの肥大化が起こり、特にShank結合蛋白質であるHomerとの共発現はスパインのを更なる肥大化を引き起こす．さらに、本来、スパインを持たない抑制性の小脳顆粒細胞にShankを導入すると、 NMDA型やAMPA型のグルタミン酸受容体をもつ樹状突起棘を形成するようになる. <ref><pubmed>15814786</pubmed></ref>．  
Shankを神経細胞に過剰発現するとスパインの肥大化が起こり、特にShank結合蛋白質であるHomerとの共発現はスパインのを更なる肥大化を引き起こす．さらに、本来、スパインを持たない抑制性の小脳顆粒細胞にShankを導入すると、 NMDA型やAMPA型のグルタミン酸受容体をもつ樹状突起棘を形成するようになる. <ref><pubmed>15814786</pubmed></ref>．  


Shank分子間のドメイン間相互作用によりオリゴマーを形成するShankと、両端に２つずつのリガンド結合部位をもつ逆平行4量体を形成するHomerは互いに架橋して、高次のネットワーク構造を形成することから、このShankとHomerの高次複合体がPSDの骨格となると考えられる．
Shank分子間のドメイン間相互作用によりオリゴマーを形成するShankと、両端に２つずつのリガンド結合部位をもつ逆平行4量体を形成するHomerは互いに架橋して、高次のネットワーク構造を形成する．このShankとHomerの高次複合体がPSDの骨格となると考えられる． <ref><pubmed>19345194</pubmed></ref>


図２　Shank PDZ ドメインによるダイマー形成とGKAPとの相互作用　 <ref><pubmed>12954649</pubmed></ref>
== Shankの分子内・分子間相互作用  ==
 
図３　Shank PDZ ドメインとbetaPIXとの相互作用　 <ref><pubmed>20117114</pubmed></ref> 図４　Shank SAM ドメインの結晶構造 <ref><pubmed>16439662</pubmed></ref>


神経細胞に発現することで、スパイン形成を誘導し、また、スパインサイズを大きくする。結合タンパク質Homerとの共発現でこの作用はさらに顕著になる。 このようなスパイン形成における機能は、Shank自身がSAMドメインを介してポリマーを形成すること、また、Homerとの相互作用によりポリマーを形成することで、構造的な役割を担うことで説明できる。
<br>Shank分子内、あるいはShank分子間の相互作用としては、アンキリンリピートとSH3ドメインが相互作用する <ref><pubmed>15496675</pubmed></ref>ほか、PDZドメインはホモ二量体を<ref  name=ref2><pubmed>12954649</pubmed></ref>、SAMドメインは多量体を<ref  name=ref3><pubmed>16439662</pubmed></ref>  形成する．このPDZドメインによるホモ二量体形成には、PDZドメイン本来の蛋白質結合部位は関与しないので、二量体を形成しても、他のPDZリガンドは結合できる（図２）．一方、結晶化されたSAMドメインは一周6分子の螺旋状ポリマーを形成しており（図３）、更にこの螺旋が側面で会合して、Zn2+イオンに依存性の二次元の広がりをもつシートを形成する．<br> 但し、SAMドメインの大きさはShank全長の3%にしか相当しないので、上流の長い配列も含めて大きなポリマーを形成できるかどうかは不明である．


== Shankの分子内・分子間相互作用  ==
図２　Shank PDZ ドメインによるダイマー形成とGKAPとの相互作用　<ref name=ref2 />


<br>Shank分子内、あるいはShank分子間の相互作用としては、アンキリンリピートとSH3ドメインが相互作用する ほか、PDZドメインはホモ二量体を、SAMドメインは多量体を 形成する．このPDZドメインによるホモ二量体形成には、PDZドメイン本来の蛋白質結合部位は関与しないので、二量体を形成しても、他のPDZリガンドは結合できる（図２）．一方、結晶化されたSAMドメインは一周6分子の螺旋状ポリマーを形成しており（図３）、更にこの螺旋が側面で会合して、Zn2+イオンに依存性の二次元の広がりをもつシートを形成する．但し、SAMドメインの大きさはShank全長の3%にしか相当しないので、上流の長い配列も含めて大きなポリマーを形成できるかどうかは不明である．
図３　Shank SAM ドメインの結晶構造 <ref name=ref3 />  


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=== シナプス足場蛋白質  ===
=== シナプス足場蛋白質  ===


DLGAP1/GKAP <ref><pubmed>10488079, <ref><pubmed>10433268 PDZ domain – C term GKAPのN末側にある14アミノ酸からなる繰り返し配列は、PSD-95、S-SCAM(synaptic scaffolding molecule)などのMAGUK(Membrane associated guanylate kinase)ファミリー蛋白質のグアニル酸キナーゼドメインに結合する．PSD-95はNMDA型グルタミン酸受容体に直接結合するほか、TARP (transmembrane AMPA receptor regulatory protein)を介してAMPA型グルタミン酸と相互作用する． fckLRHomer <ref><pubmed>10433269</pubmed></ref>&nbsp;
DLGAP1/GKAP <ref><pubmed>10488079</pubmed></ref>


Homer&nbsp;
Homer <ref><pubmed>10433269</pubmed></ref>


IRSp53 <ref><pubmed>12504591</pubmed></ref>&nbsp;
IRSp53 <ref><pubmed>12504591</pubmed></ref>  


=== Sharpin&nbsp;<ref><pubmed>11178875</pubmed></ref>&nbsp;  ===
=== Sharpin&nbsp;<ref><pubmed>11178875</pubmed></ref>&nbsp;  ===


=== &lt;span class="Apple-style-span" style="font-size: 13px; font-weight: normal; " /&gt;低分子量GTP結合蛋白質を制御する蛋白質  ===
=== 低分子量GTP結合蛋白質を制御する蛋白質  ===


IRSp53&nbsp;
IRSp53


βPIX <ref><pubmed>12626503</pubmed></ref>&nbsp;  
βPIX <ref><pubmed>12626503</pubmed></ref>&nbsp;  


ProSAPiP1&nbsp;<ref><pubmed>16522626</pubmed></ref>&nbsp;
ProSAPiP1&nbsp;<ref><pubmed>16522626</pubmed></ref>
 
図３　Shank PDZ ドメインとbetaPIXとの相互作用　 <ref><pubmed>20117114</pubmed></ref>


=== アクチン結合蛋白質  ===
=== アクチン結合蛋白質  ===
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IRSp53  
IRSp53  


Cortactin <ref><pubmed>10433268</pubmed></ref> , <ref><pubmed>9742101</pubmed></ref>&nbsp;
Cortactin <ref><pubmed>10433268</pubmed></ref> , <ref><pubmed>9742101</pubmed></ref>


Abp1 <ref><pubmed>15014124</pubmed></ref>&nbsp;
Abp1 <ref><pubmed>15014124</pubmed></ref>


Spectrin-alpha <ref><pubmed>11509555</pubmed></ref>&nbsp;
Spectrin-alpha <ref><pubmed>11509555</pubmed></ref>


=== その他の蛋白質  ===
=== その他の蛋白質  ===


Phospholipse beta 3 <ref><pubmed>15632121</pubmed></ref>&nbsp;  
Phospholipse beta 3 <ref><pubmed>15632121</pubmed></ref>&nbsp;  
Multimerization of SAM <ref><pubmed>10433268</pubmed></ref><br>


Dynamin 2 <ref><pubmed>11583995</pubmed></ref><br>  
Dynamin 2 <ref><pubmed>11583995</pubmed></ref><br>  
Marikohayashi
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