「カドヘリン」の版間の差分

[[Image:Cad_Fig1.jpg|thumb|right|300px|図１  クラッシックカドヘリンによる細胞接着<br />クラッシックカドヘリンは、細胞外領域にECドメイン（青の長方形）を５個もち、その細胞内領域で、カテニン（βカテニン、p120カテニン）と結合する<ref><pubmed> 22605996 </pubmed></ref>]]　カドヘリンスーパーファミリーは、クラッシックカドヘリンと非クラッシックカドヘリンに大別され、クラッシックカドヘリンは５個のECドメインと１個の膜貫通領域をもつ（図１）。なお、デスモソームに局在するデスモソーマルカドヘリンも同様の分子構造をもつが、細胞内ドメインなどの配列が異なり、非クラッシクカドヘリンに分類される（下記参照）。クラッシックカドヘリンは、タイプIとタイプIIに分けられる。最も研究が進んでいるE-カドヘリン（CDH1）やN-カドヘリン（CDH2）は、タイプIに含まれる（表１）。クラッシックカドヘリンおよびデスモソーマルカドヘリンの細胞内領域には、カテニンと呼ばれる分子群が結合する。βカテニンとp120カテニンはクラッシックカドヘリンの細胞内領域に直接結合するのに対して、αカテニンはβカテニンを介して間接的に結合する（図１）。これらのカテニンやその結合分子（ビンキュリン、エプリンなど）は、カドヘリンと細胞骨格をつなぐなどの重要な働きをもつ。 <br />

[[Image:Cad_Table.jpg|thumb|right|300px|表１  クラッシックカドヘリンの分類]]　カドヘリンの分類は論文によって異なる場合もあるが、非クラッシックカドヘリンは、皮膚や心筋などにみられる強固な細胞間接着であるデスモソームに局在するデスモソーマルカドヘリン（デスモグレイン、デスモコリン）、GPIアンカー型のT-カドヘリン（CDH13）、プロトカドヘリン、７回膜貫通型で平面極性の制御因子であるCelsr（ショウジョウバエのFlamingo）、Fatとその結合相手であるDachsousなどが知られている。プロトカドヘリンのうち、プロトカドヘリンα、β、γ遺伝子は、それぞれゲノム上に遺伝子クラスターを形成しており、例えばプロトカドヘリンα遺伝子のクラスターからは、N末端側が異なるエクソンにコードされた10種類以上のタンパク質が作られるが、１つの神経細胞には１種類のプロトカドヘリンαアイソフォームのみが発現すると考えられている<ref><pubmed> 15640798 </pubmed></ref>。  

　発生期大脳皮質の脳室帯に存在する神経前駆細胞（放射状グリア）は、その頂端側（脳室側）にN-カドヘリンを強く発現しており、N-カドヘリン遺伝子破壊マウスでは、脳室帯の構造が崩壊する<ref><pubmed> 17222817 </pubmed></ref>（図２）。このマウスでは、神経前駆細胞から神経細胞への分化については大きな影響がないが、N-カドヘリンを個体レベルでノックダウン（RNA干渉法を用いた発現抑制）すると、神経分化が促進されることが報告されている<ref><pubmed> 20230753 </pubmed></ref>。  

[[Image:Cad Fig2.jpg|thumb|right|400px|図２  大脳皮質形成におけるカドヘリンの役割<br />カドヘリンは脳の様々な領域で機能しているが、図にはひとつの例として発生期の大脳皮質におけるカドヘリン（主にN-カドヘリン）の役割を示した。N-カドヘリンは、神経前駆細胞同士の接着を制御することにより、脳室帯の構造を維持している。さらに、N-カドヘリンは神経細胞が放射状突起（神経前駆細胞由来の長い突起）に接着するためにも必要であり、ロコモーション移動（放射状突起に沿った移動）を含む神経細胞移動に重要な役割を果たす。移動中の神経細胞は、後方（脳室側：図の下側）に軸索を伸長するが、様々な脳の領域において軸索伸長にもカドヘリンが必要である（本文参照）。また、移動を終了した細胞は樹状突起を成熟させ、別の神経細胞の軸索との間にシナプスを形成するが、カドヘリンはシナプスの形成、維持、さらにシナプス可塑性（長期増強など）においても重要な役割を果たす。]]　脳室近辺で誕生した神経細胞は、脳室側から最終配置部位までの長い距離を移動することにより、脳の層構造や神経核が形成される。例えば、ほ乳類の大脳皮質は特徴的な６層構造を示すが、これは、脳室帯もしくは脳室下帯で誕生した神経細胞が、複雑な形態変化を伴う多段階の移動を行うことによって構築される<ref><pubmed> 18075253 </pubmed></ref>（図２）。

　発生期大脳皮質における神経細胞移動は多段階であることが知られているが、その大部分は、神経前駆細胞由来の長い突起（放射状突起）に沿って移動する「ロコモーション様式」である（図２）。ロコモーション様式で移動する神経細胞は、N-カドヘリン依存的に放射状突起に接着する。さらに、一部のN-カドヘリンがRabファミリー低分子量Gタンパク質依存的に神経細胞内に取り込まれ、再び細胞膜へとリサイクルされることにより、ちょうどN-カドヘリンという「足」を引っ込めて、再びそれを前へと踏み出すようにして、神経細胞は放射状突起の上を「歩いて」いると考えられている<ref><pubmed> 20797536 </pubmed></ref>（図２）。また、ロコモーション様式以外の移動様式においてもN-カドヘリンが関与していることが報告されているが<ref><pubmed> 21315259 </pubmed></ref><ref><pubmed> 21516100 </pubmed></ref>、その下流のメカニズムについては今後の課題である。  

　神経細胞は、最終配置部位への移動中もしくは移動終了後に軸索や樹状突起を伸長し、神経回路網を形成する。軸索が正しく伸長するためにはN-カドヘリンが必要であることが、ゼブラフィッシュの網膜などで示されている<ref><pubmed> 12702661 </pubmed></ref>。また、ラットの海馬由来の初代培養神経細胞を用いた実験系により、N-カドヘリン依存性の細胞接着を支点としてアクチン細胞骨格が動く（actin flow）ことにより、神経突起が伸長するというモデルが提唱されている<ref><pubmed> 18524892 </pubmed></ref>（図２）。

　視床は、脳の様々な領域からの入力を受け、その情報を大脳皮質へと伝える領域である。例えば、視床は、網膜神経節細胞（Retinal ganglion cell: RGC）からの入力を受けている。このRGCの軸索とその投射先の神経細胞は、どちらもカドヘリン６を発現しており、カドヘリン６の遺伝子破壊マウスでは、RGCから視床への投射が異常となる<ref><pubmed> 21867880 </pubmed></ref>。このように、神経細胞が特定の脳領域へと投射するための分子基盤は、少なくとも一部はカドヘリンのホモフィリックな接着で説明ができる。神経細胞の投射先の選別がカドヘリンの種類によって決められているという仮説を、カドヘリン・コード（もしくはカドヘリン接着コード）仮説と呼ぶ。  

　視床へ集まった情報は、視床から大脳皮質へと投射する軸索（Thalamocortical axon：視床皮質軸索）によって、大脳皮質の４層へと伝えられる。大脳皮質と視床のスライス組織を共培養することにより、視床皮質軸索の伸長を再現できるが、ここでN-カドヘリンの機能を阻害すると、視床皮質軸索は４層で止まることができなくなり、さらに表層まで伸長し続ける<ref><pubmed> 12657688 </pubmed></ref>。すなわち、N-カドヘリンは軸索が正しい領域に投射するためにも必要である。  

　神経細胞の興奮は、軸索末端からシナプスを介して、情報の受け手側の神経細胞の樹状突起へと伝達される。情報が出力される側（軸索側）の細胞をシナプス前細胞、入力側（樹状突起側）をシナプス後細胞と呼ぶ。興奮性シナプスは、樹状突起上に形成された短い膜突出（フィロポディア）が成熟してマッシュルーム型となり（これをスパインと呼ぶ）、このスパインに軸索が投射することにより形成される。シナプス前細胞においてシナプス小胞が放出される領域はアクティブ・ゾーン、シナプス後細胞において神経伝達物質の受容体やその裏打ちタンパク質が濃縮する部位はシナプス後肥厚（post-synaptic density）と呼ばれ、カドヘリンはこれらの構造にも観察されるが、むしろその辺縁部に強く局在する<ref><pubmed> 8909549 </pubmed></ref>。カドヘリンの活性は、スパインの形成や神経活動依存的なスパインの肥大化に必要であることが示されている<ref><pubmed> 12123610 </pubmed></ref><ref><pubmed> 15569714 </pubmed></ref>（図２）。

　ネクチンは、ホモフィリックだけではなく、ヘテロフィリックな結合活性ももち、ネクチン-1とネクチン-3は、それぞれのホモフィリックな接着（ネクチン-1同士もしくはネクチン-3同士）よりも、ヘテロフィリックな接着（ネクチン-1とネクチン-3）の方が強いことが知られている。ネクチン-1は海馬の歯状回顆粒細胞から伸びる苔状線維に発現し、ネクチン-3はCA3錐体細胞の樹状突起近位部に局在し、ネクチン-1もしくはネクチン-3の遺伝子破壊マウスの海馬では、これらの神経細胞の間に形成されるシナプスの数が減少する<ref><pubmed> 16300961 </pubmed></ref>。また、歯状回の顆粒細胞から伸長する苔状線維が正しく投射するためにはカドヘリン８が必要であり、苔状線維とCA3錐体細胞の樹状突起の間のシナプスが形成されるためには、カドヘリン９が必要であることも報告されている<ref><pubmed> 18064706 </pubmed></ref><ref><pubmed> 21867881 </pubmed></ref>。