16,039
回編集
「チロシンリン酸化」の版間の差分
ナビゲーションに移動
検索に移動
細
編集の要約なし
細 (→生理機能) |
細編集の要約なし |
||
| 4行目: | 4行目: | ||
== 反応 == | == 反応 == | ||
タンパク質リン酸化は、最もよく見られるタンパク質[[wikipedia:ja:翻訳後修飾|翻訳後修飾]]機構である。チロシンリン酸化酵素は、[[wikipedia:ja:アデノシン三リン酸|アデノシン三リン酸]](ATP)のγ位の[[wikipedia:ja:高エネルギーリン酸結合|高エネルギーリン酸基]]を、基質チロシン残基側鎖にある[[wikipedia:ja:水酸基|水酸基]]に移動させ、リン酸[[wikipedia:ja:エステル|エステル]]化により[[wikipedia:ja:共有結合|共有結合]]させる。一般に、リン酸化に伴って、基質チロシン残基部位に[[wikipedia:ja:負電荷|負電荷]]が導入される。チロシン残基前後のアミノ酸配列により、チロシンキナーゼの[[基質特異性]]が決まる。チロシンフォスファターゼは、チロシンキナーゼと比較してより基質特異性が広く、リン酸化[[wikipedia:ja:セリン|セリン]]・[[wikipedia:ja:スレオニン|スレオニン]]をも基質とするものも存在する。タンパク質中のリン酸化残基の99%以上はセリンとスレオニンであるが、0.1%に満たないチロシンのリン酸化は生物学的に重要な役割を果たす。 | |||
==チロシンキナーゼ == | ==チロシンキナーゼ == | ||
{{Pfam_box | {{Pfam_box | ||
| Symbol = SH2 | | Symbol = SH2 | ||
| Name = | | Name = SH2 domain | ||
| image = 1lkkA_SH2_domain.png | | image = 1lkkA_SH2_domain.png | ||
| width = 220 | | width = 220 | ||
| 94行目: | 94行目: | ||
| PDB= | | PDB= | ||
}} | }} | ||
1979年Tony | 1979年Tony Hunterらにより、[[wikipedia:ja:癌遺伝子|癌遺伝子]]産物[[wikipedia:V-Src|V-Src]]および[[wikipedia:ja:癌遺伝子|癌原遺伝子]]産物[[wikipedia:C-src tyrosine kinase|C-Src]]がチロシンリン酸化活性を持つことが発見された<ref><pubmed>19269802</pubmed></ref>。これが最初のチロシンキナーゼの報告例であり、以後、多くのチロシンキナーゼが同定された。 | ||
現在では真核生物[[wikipedia:ja:ゲノム|ゲノム]]の全遺伝子の約2%は[[セリン・スレオニンキナーゼ]]およびチロシンキナーゼをコードする事が知られている。[[wikipedia:ja:細菌|細菌]]や[[wikipedia:ja:酵母|酵母]]にはチロシンキナーゼは存在せず、[[ | 現在では真核生物[[wikipedia:ja:ゲノム|ゲノム]]の全遺伝子の約2%は[[セリン・スレオニンキナーゼ]]およびチロシンキナーゼをコードする事が知られている。[[wikipedia:ja:細菌|細菌]]や[[wikipedia:ja:酵母|酵母]]にはチロシンキナーゼは存在せず、[[線虫]] ''C. elegans''(19,100遺伝子)には全キナーゼ数454(2.4%)の内チロシンキナーゼは90種、[[ショウジョウバエ]] ''D. melanogaster''(13,600遺伝子)には全キナーゼ数239(1.8%)の内チロシンキナーゼは32種、[[wikipedia:ja:ヒト|ヒト]] ''H. sapiens''(23,000遺伝子)には全キナーゼ数518(2.2%)の内チロシンキナーゼは90種が存在する。ただしヒトの場合キナーゼ518種の内、約50種には活性がなく、また106種は[[wikipedia:ja:偽遺伝子|偽遺伝子]]であると考えられる。 | ||
構造的に、[[wikipedia:Transmembrane domain|膜貫通領域]]を持つ[[受容体]]型と膜貫通領域を持たない非受容体型とに大別される。ヒトには58種の[[受容体型チロシンキナーゼ]]と32種の[[非受容体型チロシンキナーゼ]]が存在する。受容体型は細胞膜上に、非受容体型は細胞質に存在する。 | 構造的に、[[wikipedia:Transmembrane domain|膜貫通領域]]を持つ[[受容体]]型と膜貫通領域を持たない非受容体型とに大別される。ヒトには58種の[[受容体型チロシンキナーゼ]]と32種の[[非受容体型チロシンキナーゼ]]が存在する。受容体型は細胞膜上に、非受容体型は細胞質に存在する。 | ||
=== 受容体型チロシンキナーゼ=== | === 受容体型チロシンキナーゼ=== | ||
受容体型チロシンキナーゼは、細胞外にリガンド結合ドメイン、細胞内にチロンシンキナーゼドメインを持つ。神経系で重要な役割を果たすものとして、[[ | 受容体型チロシンキナーゼは、細胞外にリガンド結合ドメイン、細胞内にチロンシンキナーゼドメインを持つ。神経系で重要な役割を果たすものとして、[[trk|TrkA]]、TrkB、TrkC、[[wikipedia:Fibroblast_growth_factor_receptor|FGF受容体]]、[[wikipedia:Insulin_receptor|インスリン受容体]]、[[Eph受容体]]などがある。リガンド結合ドメインへのリガンド結合により、チロシンキナーゼが活性化され、さらに下流のシグナル伝達を制御している。キナーゼドメイン中には自己リン酸化部位およびATP結合部位を含み、自己リン酸化によりキナーゼ活性を調節している。 | ||
=== 非受容体型チロシンキナーゼ=== | === 非受容体型チロシンキナーゼ=== | ||
非受容体型チロシンキナーゼは、分子構造として細胞外領域をもたず、細胞内領域にチロシンキナーゼドメインをもつ。受容体型チロシンキナーゼと異なり、非受容体型チロシンキナーゼには、直接的に結合するリガンドはない。上位の制御因子は細胞膜上に存在する種々の受容体タンパク質であり（どのような受容体がありますでしょうか、また受容体活性化がどのようにキナーゼ活性を制御するのか判っていたら御書き下さい）、非受容体型チロシンキナーゼは、様々な膜受容体と会合して、膜受容体から細胞内への情報伝達を担う。受容体型チロシンキナーゼと同様に、非受容体型チロシンキナーゼもキナーゼドメイン中には自己リン酸化部位およびATP結合部位を含み、自己リン酸化によりキナーゼ活性を調節している。 | |||
代表的な非受容体型チロシンキナーゼとしてSrcファミリーチロシンキナーゼがある。現在までに[[wikipedia:Src_(gene)|Src]]、[[wikipedia:YES1|Yes]]、[[wikipedia:FYN|Fyn]]、[[wikipedia:FGR_(gene)|Fgr]]、[[wikipedia:LYN|Lyn]]、[[wikipedia:Lck|Lck]]、[[wikipedia:HCK|Hck]]、[[wikipedia:Tyrosine-protein kinase BLK|Blk]]、[[wikipedia:Fyn-related kinase|Frk]]の9種が同定されており、脳では、Src、Yes、Fyn、Lyn、Lckが高発現を示す。発現部位ごとに[[wikipedia:ja:スプライシング|スプライシング]]多様性がみられるものもある。Srcファミリーチロシンキナーゼの場合、N末端領域に[[ミリスチル化]]部位や[[パルミトイル化]]部位を有し、これらの[[wikipedia:ja:脂肪酸|脂肪酸]]結合により細胞膜に付着し、膜近辺に局在する様になる。 | 代表的な非受容体型チロシンキナーゼとしてSrcファミリーチロシンキナーゼがある。現在までに[[wikipedia:Src_(gene)|Src]]、[[wikipedia:YES1|Yes]]、[[wikipedia:FYN|Fyn]]、[[wikipedia:FGR_(gene)|Fgr]]、[[wikipedia:LYN|Lyn]]、[[wikipedia:Lck|Lck]]、[[wikipedia:HCK|Hck]]、[[wikipedia:Tyrosine-protein kinase BLK|Blk]]、[[wikipedia:Fyn-related kinase|Frk]]の9種が同定されており、脳では、Src、Yes、Fyn、Lyn、Lckが高発現を示す。発現部位ごとに[[wikipedia:ja:スプライシング|スプライシング]]多様性がみられるものもある。Srcファミリーチロシンキナーゼの場合、N末端領域に[[ミリスチル化]]部位や[[パルミトイル化]]部位を有し、これらの[[wikipedia:ja:脂肪酸|脂肪酸]]結合により細胞膜に付着し、膜近辺に局在する様になる。 | ||
（他のファミリーについても簡単に触れて頂くか、分子系統樹などがございましたら図示頂ければと思います） | |||
多くの非受容体型チロシンキナーゼには、[[wikipedia:ja:SH2ドメイン|Src Homology 2]] (SH2)ドメインおよび[[wikipedia:SH3_domain|SH3]]ドメインとよばれるドメイン構造が存在する。SH2ドメインはリン酸化チロシン残基(pTyr)を、SH3ドメインは[[wikipedia:ja:プロリン|プロリン]]リッチ領域(X-Pro-X-X-Pro)を、それぞれ認識して結合することで、細胞内情報伝達系におけるタンパク質-タンパク質結合を制御する。これらのドメインは構造的に保存されたアミノ酸配列を持ち、Srcファミリーチロシンキナーゼにおいて最初に見出された。更に、[[wikipedia:Abl gene|Abl]]、[[wikipedia:Feline sarcoma oncogene|Fes]]、[[wikipedia:Syk|Syk]]/Zap70、[[wikipedia:TEC (gene)|Tec]]、[[wikipedia:TNK2|Ack]]、[[wikipedia:C-src tyrosine kinase|Csk]]、[[wikipedia:Srm|Srm]]、[[wikipedia:Fyn-related kinase|Rak]]等の非受容体型チロシンキナーゼや、[[フォスファチジルイノシトール-3キナーゼ]] (PI3K)、[[フォスフォリパーゼC]] (PLC)-γ等のセリン・スレオニンキナーゼ、また[[wikipedia:Grb2|Grb2]]、[[wikipedia:NCK1|Nck]]等のアダプタータンパク質もこれらのドメイン構造を持つことが明らかになった。SH2ドメインは、約100アミノ酸残基の領域であり、2つの[[wikipedia:ja:αヘリックス|αヘリックス]]と7つの[[wikipedia:ja:βシート|βシート]]から構成される。SH3ドメインは、約60アミノ酸残基の領域であり、5つないし6つのβシートからなる典型的な[[wikipedia:ja:βバレル|βバレル]]構造をもつ。 | 多くの非受容体型チロシンキナーゼには、[[wikipedia:ja:SH2ドメイン|Src Homology 2]] (SH2)ドメインおよび[[wikipedia:SH3_domain|SH3]]ドメインとよばれるドメイン構造が存在する。SH2ドメインはリン酸化チロシン残基(pTyr)を、SH3ドメインは[[wikipedia:ja:プロリン|プロリン]]リッチ領域(X-Pro-X-X-Pro)を、それぞれ認識して結合することで、細胞内情報伝達系におけるタンパク質-タンパク質結合を制御する。これらのドメインは構造的に保存されたアミノ酸配列を持ち、Srcファミリーチロシンキナーゼにおいて最初に見出された。更に、[[wikipedia:Abl gene|Abl]]、[[wikipedia:Feline sarcoma oncogene|Fes]]、[[wikipedia:Syk|Syk]]/Zap70、[[wikipedia:TEC (gene)|Tec]]、[[wikipedia:TNK2|Ack]]、[[wikipedia:C-src tyrosine kinase|Csk]]、[[wikipedia:Srm|Srm]]、[[wikipedia:Fyn-related kinase|Rak]]等の非受容体型チロシンキナーゼや、[[フォスファチジルイノシトール-3キナーゼ]] (PI3K)、[[フォスフォリパーゼC]] (PLC)-γ等のセリン・スレオニンキナーゼ、また[[wikipedia:Grb2|Grb2]]、[[wikipedia:NCK1|Nck]]等のアダプタータンパク質もこれらのドメイン構造を持つことが明らかになった。SH2ドメインは、約100アミノ酸残基の領域であり、2つの[[wikipedia:ja:αヘリックス|αヘリックス]]と7つの[[wikipedia:ja:βシート|βシート]]から構成される。SH3ドメインは、約60アミノ酸残基の領域であり、5つないし6つのβシートからなる典型的な[[wikipedia:ja:βバレル|βバレル]]構造をもつ。 | ||
| 112行目: | 113行目: | ||
==チロシンフォスファターゼ== | ==チロシンフォスファターゼ== | ||
チロシンフォスファターゼには、107種が存在する。チロシンキナーゼと同様に、チロシンフォスファターゼは、膜貫通領域を持つ受容体型および膜貫通領域を持たない非受容体型に大別される<ref><pubmed>17057753</pubmed></ref>。神経系で重要な役割を果たすものとして、受容体型では[[wikipedia:PTPRF|LAR]]、[[wikipedia:PTPRS|PTPσ]]、[[wikipedia:PTPRD|PTPδ]]、[[wikipedia:PTPRZ1|PTPζ]]、非受容体型では[[wikipedia:PTEN_(gene)|PTEN]]、[[wikipedia:PTPN11|SHP-2]]などがある。チロシンキナーゼ同様に、チロシンフォスファターゼも、受容体型は細胞膜上に、非受容体型は細胞質に存在する。 | チロシンフォスファターゼには、107種が存在する。チロシンキナーゼと同様に、チロシンフォスファターゼは、膜貫通領域を持つ受容体型および膜貫通領域を持たない非受容体型に大別される<ref><pubmed>17057753</pubmed></ref>。神経系で重要な役割を果たすものとして、受容体型では[[wikipedia:PTPRF|LAR]]、[[wikipedia:PTPRS|PTPσ]]、[[wikipedia:PTPRD|PTPδ]]、[[wikipedia:PTPRZ1|PTPζ]]、非受容体型では[[wikipedia:PTEN_(gene)|PTEN]]、[[wikipedia:PTPN11|SHP-2]]などがある。チロシンキナーゼ同様に、チロシンフォスファターゼも、受容体型は細胞膜上に、非受容体型は細胞質に存在する。 （この項目でチロシンフォスファターゼをカバーすることになりましたので、受容体型、非受容体型に分けて詳しくご解説頂ければと思います。どのような受容体があるか、受容体からチロシンフォスファターゼにどのように情報が伝わるかが判っていたら御記述下さい） | ||
==生理機能== | ==生理機能== | ||
チロシンリン酸化の神経機能における役割としては、[[シナプス前膜]]側からの[[神経伝達物質]]放出の調節、様々な[[電位依存性イオンチャネル]]および[[リガンド依存性イオンチャネル]]の[[コンダクタンス]]と[[開口確率]]の制御<ref><pubmed>11668044</pubmed></ref>、[[グルタミン酸受容体]]をはじめとした多くのタンパク質分子の[[シナプス]]での局在と輸送過程の制御が報告されている。更に、それらに伴い、神経可塑性と個体レベルの行動に変化がおこることが知られている。また、他の役割として、神経回路、[[神経筋接合部]]や[[ミエリン]]構造の形成、[[樹状突起]]の形態形成や[[軸索]]伸長等の過程において、チロシンリン酸化依存的な制御が挙げられる<ref><pubmed>21508038</pubmed></ref> | チロシンリン酸化の神経機能における役割としては、[[シナプス前膜]]側からの[[神経伝達物質]]放出の調節、様々な[[電位依存性イオンチャネル]]および[[リガンド依存性イオンチャネル]]の[[コンダクタンス]]と[[開口確率]]の制御<ref><pubmed>11668044</pubmed></ref>、[[グルタミン酸受容体]]をはじめとした多くのタンパク質分子の[[シナプス]]での局在と輸送過程の制御が報告されている。更に、それらに伴い、神経可塑性と個体レベルの行動に変化がおこることが知られている。また、他の役割として、神経回路、[[神経筋接合部]]や[[ミエリン]]構造の形成、[[樹状突起]]の形態形成や[[軸索]]伸長等の過程において、チロシンリン酸化依存的な制御が挙げられる<ref><pubmed>21508038</pubmed></ref>。（総説だけでなく、原著も入れて頂ければと思います） | ||
== 参考文献 == | == 参考文献 == | ||