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ノルアドレナリンは[[モノアミン]]の一種、また[[カテコールアミン]]の一種である。生体内において、[[神経伝達物質]]または[[wikipedia:ja:ホルモン|ホルモン]]として働く。生体内では[[wikipedia:ja:チロシン|チロシン]]から合成される。ノルアドレナリンの[[受容体]]は[[アドレナリン受容体]]ファミリーであり、三量体[[Gタンパク質共役型]]である。[[末梢神経]]系では[[交感神経]]における神経伝達物質として重要である。[[中枢神経]]系では、[[橋]]にある[[青斑核]]にノルアドレナリン作動性神経細胞が多く存在し、そこからほぼ脳全域に投射している。中枢神経系ノルアドレナリンは[[覚醒]]-[[睡眠]]や[[ストレス]]に関する働きをし、[[注意]]、[[記憶]]や[[学習]]などにも影響すると考えられている。 | ノルアドレナリンは[[モノアミン]]の一種、また[[カテコールアミン]]の一種である。生体内において、[[神経伝達物質]]または[[wikipedia:ja:ホルモン|ホルモン]]として働く。生体内では[[wikipedia:ja:チロシン|チロシン]]から合成される。ノルアドレナリンの[[受容体]]は[[アドレナリン受容体]]ファミリーであり、三量体[[Gタンパク質共役型]]である。[[末梢神経]]系では[[交感神経]]における神経伝達物質として重要である。[[中枢神経]]系では、[[橋]]にある[[青斑核]]にノルアドレナリン作動性神経細胞が多く存在し、そこからほぼ脳全域に投射している。中枢神経系ノルアドレナリンは[[覚醒]]-[[睡眠]]や[[ストレス]]に関する働きをし、[[注意]]、[[記憶]]や[[学習]]などにも影響すると考えられている。 | ||
== 発見 == | == 発見 == | ||
1946年、[[wikipedia:ja:ウルフ・スファンテ・フォン・オイラー|Ulf Svante von Euler]]（スウェーデン）および[[wikipedia:de:Peter Holtz|Peter Holtz]]（ドイツ）により、ノルアドレナリンが[[wikipedia:ja:ほ乳類|ほ乳類]]の交感神経において神経伝達物質として働くことが示された<ref name="ref1">'''U S von Euler'''<br> A Specific Sympathomimetic Ergone in Adrenergic Nerve Fibres (Sympathin) and its Relations to Adrenaline and Nor-Adrenaline <br> ''Acta Physiol., Scand. ''：1946, 12; 73–97</ref> <ref name="ref2">'''P Holtz'''<br>Über die sympathicomimetische Wirksamkeit von Gehirnextrakten.<br>''Acta Physiol., Scand. '': 1950, 20; 354–362</ref>。 | 1946年、[[wikipedia:ja:ウルフ・スファンテ・フォン・オイラー|Ulf Svante von Euler]]（スウェーデン）および[[wikipedia:de:Peter Holtz|Peter Holtz]]（ドイツ）により、ノルアドレナリンが[[wikipedia:ja:ほ乳類|ほ乳類]]の交感神経において神経伝達物質として働くことが示された<ref name="ref1">'''U S von Euler'''<br> A Specific Sympathomimetic Ergone in Adrenergic Nerve Fibres (Sympathin) and its Relations to Adrenaline and Nor-Adrenaline <br> ''Acta Physiol., Scand. ''：1946, 12; 73–97</ref> <ref name="ref2">'''P Holtz'''<br>Über die sympathicomimetische Wirksamkeit von Gehirnextrakten.<br>''Acta Physiol., Scand. '': 1950, 20; 354–362</ref>。 | ||
== 構造 == | == 構造 == | ||
[[wikipedia:ja:カテコール|カテコール]]基と[[wikipedia:ja:アミン|一級アミノ基]]をもつ、カテコールアミン神経伝達物質の一種。また、[[ドーパミン]]、[[セロトニン]]、[[ヒスタミン]]などとともに[[モノアミン系]]神経伝達物質のグループを形成する。 | [[wikipedia:ja:カテコール|カテコール]]基と[[wikipedia:ja:アミン|一級アミノ基]]をもつ、カテコールアミン神経伝達物質の一種。また、[[ドーパミン]]、[[セロトニン]]、[[ヒスタミン]]などとともに[[モノアミン系]]神経伝達物質のグループを形成する。 | ||
== 合成 == | == 合成 == | ||
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*'''[[芳香族アミノ酸脱炭酸酵素]] (aromatic L-amino acid decarboxylase, AADC)'''：EC 4.1.1.28。L-DOPAよりドーパミンを合成する。他に、この酵素は[[5-ヒドロキシトリプトファン]] (5-hydroxytryptophan)からセロトニン（5-hydroxytryptamine, 5-HT)を合成する反応も触媒する。[[wikipedia:ja:ピリドキサールリン酸|ピリドキサールリン酸]] (pyridoxal phosphate)が必要。全てのカテコールアミン産生細胞に存在する<ref name="ref7"><pubmed> 8897471</pubmed></ref>。<br> | *'''[[芳香族アミノ酸脱炭酸酵素]] (aromatic L-amino acid decarboxylase, AADC)'''：EC 4.1.1.28。L-DOPAよりドーパミンを合成する。他に、この酵素は[[5-ヒドロキシトリプトファン]] (5-hydroxytryptophan)からセロトニン（5-hydroxytryptamine, 5-HT)を合成する反応も触媒する。[[wikipedia:ja:ピリドキサールリン酸|ピリドキサールリン酸]] (pyridoxal phosphate)が必要。全てのカテコールアミン産生細胞に存在する<ref name="ref7"><pubmed> 8897471</pubmed></ref>。<br> | ||
*'''[[ドーパミンβ水酸化酵素]] (dopamine β-hydroxylase, DBH)'''：EC 1.14.2.1。ドーパミンよりノルアドレナリンを合成する。[[wikipedia:ja:アスコルビン酸|アスコルビン酸]]、O<sub>2</sub>、Cu<sup>2+</sup>が必要。ノルアドレナリン、アドレナリン産生細胞の[[シナプス小胞]]の中に存在し、シナプス小胞に取り込まれたドーパミンをノルアドレナリンに変換する<ref name="ref8"><pubmed> 6998654 </pubmed></ref>。 | *'''[[ドーパミンβ水酸化酵素]] (dopamine β-hydroxylase, DBH)'''：EC 1.14.2.1。ドーパミンよりノルアドレナリンを合成する。[[wikipedia:ja:アスコルビン酸|アスコルビン酸]]、O<sub>2</sub>、Cu<sup>2+</sup>が必要。ノルアドレナリン、アドレナリン産生細胞の[[シナプス小胞]]の中に存在し、シナプス小胞に取り込まれたドーパミンをノルアドレナリンに変換する<ref name="ref8"><pubmed> 6998654 </pubmed></ref>。 | ||
== 放出、再取り込み == | == 放出、再取り込み == | ||
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放出された後、[[ノルエピネフリントランスポーター]](norepinephrine transporter, NET、または[[ノルアドレナリントランスポーター]] (noradrenaline transporter, NAT))により再取り込みされる。他のカテコールアミン同様、細胞外に放出されたノルアドレナリンの量の調節は、この再取込みの寄与が高い<ref name="ref10"><pubmed> 10769386 </pubmed></ref>。NETは[[Na+/K+-ATPase|Na<sup>+</sup>/K<sup>+</sup>-ATPase]]依存的で、Na<sup>+</sup>/Cl<sup>-</sup>の共輸送によりノルアドレナリンを細胞内に輸送する。またNETはリン酸化により制御される<ref name="ref11"><pubmed> 16539676 </pubmed></ref>。<br> | 放出された後、[[ノルエピネフリントランスポーター]](norepinephrine transporter, NET、または[[ノルアドレナリントランスポーター]] (noradrenaline transporter, NAT))により再取り込みされる。他のカテコールアミン同様、細胞外に放出されたノルアドレナリンの量の調節は、この再取込みの寄与が高い<ref name="ref10"><pubmed> 10769386 </pubmed></ref>。NETは[[Na+/K+-ATPase|Na<sup>+</sup>/K<sup>+</sup>-ATPase]]依存的で、Na<sup>+</sup>/Cl<sup>-</sup>の共輸送によりノルアドレナリンを細胞内に輸送する。またNETはリン酸化により制御される<ref name="ref11"><pubmed> 16539676 </pubmed></ref>。<br> | ||
== 代謝分解 == | == 代謝分解 == | ||
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脳においてノルアドレナリンの多くは、MAO、[[アルデヒド還元酵素]]、およびCOMTにより[[wikipedia:3-Methoxy-4-hydroxyphenylglycol|3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニルグリコール]] (3-methoxy-4-hydroxyphenylglycol, MHPG）へ代謝され、さらに[[wikipedia:Vanillylmandelic acid|3-メトキシ-4-ヒドロキシマンデル酸]] (3-methoxy-4-hydroxymandelic acid) (または[[wikipedia:Vanillylmandelic acid|バニリルマンデル酸]] (vanillylmandelic acid, VMA)となって尿中に排出される<ref name="ref15">'''D E Golan, A H Tashjian Jr, E J Armstrong, A W Armstrong'''<br> Principles of Pharmacology, Second Edition<br>''Wolters Kluwer Health (Philadelphia)'':2002</ref>。MHPGの硫酸化物も尿中に排出される<ref name="ref15" />。 | 脳においてノルアドレナリンの多くは、MAO、[[アルデヒド還元酵素]]、およびCOMTにより[[wikipedia:3-Methoxy-4-hydroxyphenylglycol|3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニルグリコール]] (3-methoxy-4-hydroxyphenylglycol, MHPG）へ代謝され、さらに[[wikipedia:Vanillylmandelic acid|3-メトキシ-4-ヒドロキシマンデル酸]] (3-methoxy-4-hydroxymandelic acid) (または[[wikipedia:Vanillylmandelic acid|バニリルマンデル酸]] (vanillylmandelic acid, VMA)となって尿中に排出される<ref name="ref15">'''D E Golan, A H Tashjian Jr, E J Armstrong, A W Armstrong'''<br> Principles of Pharmacology, Second Edition<br>''Wolters Kluwer Health (Philadelphia)'':2002</ref>。MHPGの硫酸化物も尿中に排出される<ref name="ref15" />。 | ||
== 受容体 == | == 受容体 == | ||
ノルアドレナリンはアドレナリンと共にアドレナリン受容体（adrenergic receptorまたはadrenoceptor）に結合し活性化する。αおよびβのサブファミリーからなる（表）。より細かくは、α<sub>1A</sub>-α<sub>1D</sub>、α<sub>2A</sub>-α<sub>2C</sub>、β<sub>1</sub>-β<sub>3</sub>、から構成されている。いずれも三量体[[Gタンパク質共役型受容体]]である。α<sub>1</sub>はG<sub>q</sub>、α<sub>2</sub>はG<sub>i</sub>、β<sub>1</sub>-β<sub>3</sub>はG<sub>s</sub>と共役し、、異なるシグナル伝達を行う。Gqはphospho-lipase Cを活性化し、 inositol 1,4,5-trisphosphate (IP3) の産生からIP3受容体を介して細胞内Ca<sup>2+</sup>の上昇を引き起こす。またdiacylglicerol (DAG) の産生を介してProtein kinase Cの活性化を引き起こす。G<sub>i</sub>、G<sub>s</sub>はそれぞれadenylate cyclaseを阻害、または活性化し、cAMPの産生の増減、そしてPKA活性の増減を引き起こす。 | ノルアドレナリンはアドレナリンと共にアドレナリン受容体（adrenergic receptorまたはadrenoceptor）に結合し活性化する。αおよびβのサブファミリーからなる（表）。より細かくは、α<sub>1A</sub>-α<sub>1D</sub>、α<sub>2A</sub>-α<sub>2C</sub>、β<sub>1</sub>-β<sub>3</sub>、から構成されている。いずれも三量体[[Gタンパク質共役型受容体]]である。α<sub>1</sub>はG<sub>q</sub>、α<sub>2</sub>はG<sub>i</sub>、β<sub>1</sub>-β<sub>3</sub>はG<sub>s</sub>と共役し、、異なるシグナル伝達を行う。Gqはphospho-lipase Cを活性化し、 inositol 1,4,5-trisphosphate (IP3) の産生からIP3受容体を介して細胞内Ca<sup>2+</sup>の上昇を引き起こす。またdiacylglicerol (DAG) の産生を介してProtein kinase Cの活性化を引き起こす。G<sub>i</sub>、G<sub>s</sub>はそれぞれadenylate cyclaseを阻害、または活性化し、cAMPの産生の増減、そしてPKA活性の増減を引き起こす。 | ||
中枢神経系において、ノルアドレナリンは主にα<sub>1</sub>、α<sub>2</sub>、そしてβ<sub>1</sub>受容体を介して作用する。。海馬神経細胞において、β1受容体の活性化はCa2+依存性K+チャンネルを阻害し、afterhyperpolarizationを減少させ、結果的にシナプス入力依存的な発火を亢進させる<ref name="ref18"><pubmed> 2873241</pubmed></ref><ref name="ref19"><pubmed> 6300681</pubmed></ref>。この作用はcAMPを介している<ref name="ref20"><pubmed> 8274274</pubmed></ref>。さらに、β受容体は海馬におけるシナプス長期増強（LTP）をポジティブに調節する<ref name="ref21"><pubmed> 6311345</pubmed></ref><ref name="ref22"><pubmed> 20043991</pubmed></ref>。そのメカニズムとして、樹上突起状のA型K+チャンネルの不活性化によるbackpropagationの促進が考えられている<ref name="ref23"><pubmed> 9914302</pubmed></ref><ref name="ref24"><pubmed> 12077183</pubmed></ref>。また、SK型K+チャンネルの活性化やグルタミン酸受容体のリン酸化の可能性も指摘されている<ref name="ref25"><pubmed> 20043991</pubmed></ref>。前頭前野では、α1、α2、そしてβ1受容体が異なる働きを示すことが示唆されている<ref name="ref26"><pubmed> 17303246</pubmed></ref>。<br> | 中枢神経系において、ノルアドレナリンは主にα<sub>1</sub>、α<sub>2</sub>、そしてβ<sub>1</sub>受容体を介して作用する。。海馬神経細胞において、β1受容体の活性化はCa2+依存性K+チャンネルを阻害し、afterhyperpolarizationを減少させ、結果的にシナプス入力依存的な発火を亢進させる<ref name="ref18"><pubmed> 2873241</pubmed></ref><ref name="ref19"><pubmed> 6300681</pubmed></ref>。この作用はcAMPを介している<ref name="ref20"><pubmed> 8274274</pubmed></ref>。さらに、β受容体は海馬におけるシナプス長期増強（LTP）をポジティブに調節する<ref name="ref21"><pubmed> 6311345</pubmed></ref><ref name="ref22"><pubmed> 20043991</pubmed></ref>。そのメカニズムとして、樹上突起状のA型K+チャンネルの不活性化によるbackpropagationの促進が考えられている<ref name="ref23"><pubmed> 9914302</pubmed></ref><ref name="ref24"><pubmed> 12077183</pubmed></ref>。また、SK型K+チャンネルの活性化やグルタミン酸受容体のリン酸化の可能性も指摘されている<ref name="ref25"><pubmed> 20043991</pubmed></ref>。前頭前野では、α1、α2、そしてβ1受容体が異なる働きを示すことが示唆されている<ref name="ref26"><pubmed> 17303246</pubmed></ref>。<br> | ||
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α<sub>2</sub>アドレナリン受容体はノルアドレナリン[[軸索終末]]に存在し（[[自己受容体]]またはオートレセプター）、ノルアドレナリンの放出を抑制する<ref name="ref33"><pubmed> 11520889 </pubmed></ref>。 | α<sub>2</sub>アドレナリン受容体はノルアドレナリン[[軸索終末]]に存在し（[[自己受容体]]またはオートレセプター）、ノルアドレナリンの放出を抑制する<ref name="ref33"><pubmed> 11520889 </pubmed></ref>。 | ||
{| class="wikitable" | {| class="wikitable" | ||
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! style="white-space:nowrap" | [[wikipedia:Adrenergic antagonist|アンタゴニスト]] | ! style="white-space:nowrap" | [[wikipedia:Adrenergic antagonist|アンタゴニスト]] | ||
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| style="white-space:nowrap" | [[wikipedia:Α1 adrenergic receptor|α | | style="white-space:nowrap" | [[wikipedia:Α1 adrenergic receptor|α]]<sub>1</sub>:<br>[[wikipedia:Alpha-1A adrenergic receptor|A]], [[wikipedia:Alpha-1B adrenergic receptor|B]], [[wikipedia:Alpha-1D adrenergic receptor|D]]<sup>†</sup> | ||
| style="white-space:nowrap" | [[ノルアドレナリン]] > [[アドレナリン]] >> [[イソプレナリン]] | | style="white-space:nowrap" | [[ノルアドレナリン]] > [[アドレナリン]] >> [[イソプレナリン]] | ||
| [[wikipedia:ja:平滑筋|平滑筋]]収縮 | | [[wikipedia:ja:平滑筋|平滑筋]]収縮 | ||
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<br> 自律神経系のうちの交感神経系では、節後神経細胞がノルアドレナリン作動性であり、脊髄中の節前神経細胞よりアセチルコリン性の入力を受け、ノルアドレナリン性の出力を内臓器官に与える。その結果、血管の収縮、血圧の上昇、心拍数の増加、などを引き起こす。 | <br> 自律神経系のうちの交感神経系では、節後神経細胞がノルアドレナリン作動性であり、脊髄中の節前神経細胞よりアセチルコリン性の入力を受け、ノルアドレナリン性の出力を内臓器官に与える。その結果、血管の収縮、血圧の上昇、心拍数の増加、などを引き起こす。 | ||
[[Image:NEprojection.jpg|thumb|400px|図2 青斑核からのノルアドレナリン投射経路]] | |||
<div><br></div> | <div><br></div> | ||
== 中枢神経系におけるノルアドレナリンの機能 == | == 中枢神経系におけるノルアドレナリンの機能 == | ||
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==== 4. 記憶 ==== | ==== 4. 記憶 ==== | ||
記憶の固定におけるノルアドレナリンの働きは、主に行動薬理学的実験により明らかになってきた。ノルアドレナリンは扁桃体や海馬において他の神経伝達物質やホルモンなどと相互作用し、長期記憶の形成を促進する<ref name="ref48"><pubmed> 18704369</pubmed></ref>。また、ノルアドレナリンはβ受容体を介して、記憶固定における遅いステージに関与していると報告されている<ref name="ref49"><pubmed> 10327234</pubmed></ref><ref name="ref50"><pubmed> 15254217</pubmed></ref> | 記憶の固定におけるノルアドレナリンの働きは、主に行動薬理学的実験により明らかになってきた。ノルアドレナリンは扁桃体や海馬において他の神経伝達物質やホルモンなどと相互作用し、長期記憶の形成を促進する<ref name="ref48"><pubmed> 18704369</pubmed></ref>。また、ノルアドレナリンはβ受容体を介して、記憶固定における遅いステージに関与していると報告されている<ref name="ref49"><pubmed> 10327234</pubmed></ref><ref name="ref50"><pubmed> 15254217</pubmed></ref>。記憶の想起においてもノルアドレナリンが関与している。ラットにおいて、ノルアドレナリン放出の促進や青斑核の電気刺激により記憶の想起が促進される<ref name="ref51"><pubmed> 3345434</pubmed></ref><ref name="ref52"><pubmed> 2543356</pubmed></ref>。ドーパミンβ水酸化酵素のコンディショナル・ノックアウトマウスを用いた研究でも記憶の想起におけるノルアドレナリンの関与が示されている<ref name="ref53"><pubmed> 15066288</pubmed></ref>。 心的外傷後ストレス障害（PTSD）においてもノルアドレナリンが関わると考えられる<ref name="ref54"><pubmed> 17354267</pubmed></ref>。PTSDに使用される薬剤clonidineはα2受容体のアゴニスト、prazosinはα<sub>1</sub>受容体のアンタゴニストである。PTSDの患者が、当該の出来事を想起し表出する際には、ノルアドレナリンが大量に放出される<ref name="ref54" />。β受容体が記憶の再固定（reconsolidation）に関与するとの知見から、PTSDの治療にβ受容体の阻害が試みられている<ref name="ref55"><pubmed> 16891611</pubmed></ref><ref name="ref56"><pubmed> 18410917</pubmed></ref><ref name="ref57"><pubmed> 17588604</pubmed></ref>。<br> | ||
== 抗うつ薬とノルアドレナリン == | == 抗うつ薬とノルアドレナリン == | ||
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こうした薬の作用から、うつ状態の原因がセロトニンやノルアドレナリンなどのモノアミンの減少によるのではないかという[[モノアミン仮説]]が生まれた。しかし、これらの薬の治療効果が現れるのは、モノアミン神経伝達が亢進されるよりもずっと遅いことから、この仮説よりももっと複雑なことが起きていると考えられている<ref name="ref58">'''E R Kandel, J H Schwartz, T M Jessell'''<br> Principles of Neural Science, Fourth Edition<br>''Mc Graw Hill (New York)'':2000</ref> <ref name="ref59">'''N R Carlson'''<br> Physiology of Behavior, Tenth Edition<br>''Pearson Education (Boston)'':2009</ref>。 | こうした薬の作用から、うつ状態の原因がセロトニンやノルアドレナリンなどのモノアミンの減少によるのではないかという[[モノアミン仮説]]が生まれた。しかし、これらの薬の治療効果が現れるのは、モノアミン神経伝達が亢進されるよりもずっと遅いことから、この仮説よりももっと複雑なことが起きていると考えられている<ref name="ref58">'''E R Kandel, J H Schwartz, T M Jessell'''<br> Principles of Neural Science, Fourth Edition<br>''Mc Graw Hill (New York)'':2000</ref> <ref name="ref59">'''N R Carlson'''<br> Physiology of Behavior, Tenth Edition<br>''Pearson Education (Boston)'':2009</ref>。 | ||
== 関連項目 == | == 関連項目 == | ||