「アセチル化」の版間の差分

英語名：acetylation　独：Acetylierung 仏：acétylation  

[[Image:Nm-Kinichinakashima fig 1.png|thumb|350px|'''図1．代表的なアセチル化反応'''<br>代表的なアセチル化反応であるアスピリンの合成反応を示した。円で囲われたサリチル酸の水酸基が無水酢酸との反応によりアセチル基に置換され、アスピリンが合成される。]]  

 

 

ヒストンがHATによりアセチル化された状態ではヒストン-DNA間の結合が緩むことで、TFやPolⅡの結合が可能となり、転写は活性化される。逆にHDACにより、ヒストンが脱アセチル化されるとTF、PolⅡが結合出来ないため転写は抑制される。<br>GTF：general transcription factor：基本転写因子群、Ac：acetylation：アセチル化]] 　タンパク質のアセチル化は、[[クロマチン]]の構造制御や転写活性制御に重要な働きをしている。転写活性化に働く[[補因子]]の多くがアセチル化酵素活性を持っており、逆に転写抑制に働く補因子の多くは脱アセチル化酵素活性を有する。  

 

 

==== ヒストンアセチル基転移酵素 ====

==== ヒストン脱アセチル化酵素 ====

 

=== 非ヒストンタンパク質 ===

 

　その他にも、[[P53]] 、[[E2F]]、[[MyoD]]、[[STAT3]]など数多くの非ヒストンタンパク質もまた、部位特異的にアセチル化されることが知られている<ref name="ref1"><pubmed>18804549</pubmed></ref>（表1、2）。アセチル化により、これらタンパク質の安定性や分解をはじめ、活性や局在、特異的相互作用などが制御され、転写、増殖、[[アポトーシス]]、分化など、細胞の様々な過程がコントロールされている。現在では、ヒストンおよび非ヒストンタンパク質のアセチル化が、[[メチル化]]や[[リン酸化]]など他の修飾とクロストークし、最終的なシグナル発現に重要な働きをしていることが明らかとなっている。いくつかの修飾がある決まった順序で組み合わさることが、ある機能発現には必要であり､一方では、互いに阻害し合うこともある。このように組み合わせを変えることで、細胞内情報伝達のネットワークの多様性を生み出している<ref><pubmed>18722172</pubmed></ref>。  

 

'''表2:代表的なアセチル化される非ヒストンタンパク質<ref name="ref1" />'''<br> 　　　Acetyl-CoA Synthetase、ACTR、AP endonuclease、AR、ATM、Brm、E2F1, -2, -3、EKLF、ERα、FoxO1, 2, 3、GATA1、<br>　　　HIF-1α、HMG A1、HSP90、Importin-α、INFR、Ku70、MEF2A、MHG17、Mitochondrial proteins、MyoD、c-Myb、<br>　　　c-Myc、NF-κB、p21、p53、p73、p300、PCNA、PGC-1α、PR、STAT3  

|+ '''表3：非ヒストンタンパク質のアセチル化と種々の生物学的変化<ref name="ref1" />'''  

| colspan="2" style="text-align:center" | '''タンパク質の安定性'''

| colspan="2" style="text-align:center" | '''DNAへの結合'''

| colspan="2" style="text-align:center" | '''遺伝子の発現'''

| colspan="2" style="text-align:center" | '''タンパク質との相互作用'''

| colspan="2" style="text-align:center" | '''局在化'''

| colspan="2" style="text-align:center" | '''mRNAの安定性'''

| style="text-align:center" | p21, Brm  

| colspan="2" style="text-align:center" | '''酵素活性'''

| style="text-align:center" | p300, ATM  

== 神経系でのタンパク質アセチル化 ==

 

　アセチル化は神経機能にも関与している。特にヒストンのアセチル化、脱アセチル化は[[神経幹細胞]]の分化や神経機能、神経系疾患に密接に関わっていることが報告されている。神経幹細胞の分化は「[[ヒストン]]」の項を参考にして頂き、ここではヒストンアセチル化と神経機能、及び神経系疾患に着目する。  

 

 

 

 

 

 

==== パーキンソン病 ====

　パーキンソン病は神経変性疾患で、[[黒質]]での[[ドーパミン神経]]の選択的欠損に伴う運動機能障害を特徴としている。パーキンソン病の大部分は孤発性である。ドーパミン毒素によりパーキンソン病様症状を呈したモデル動物に、HDAC阻害剤の[[フェニルブチレート]]を投与すると、黒質でのドーパミンの欠乏とドーパミンの生合成酵素である[[チロシンヒドロキシラーゼ]]を発現する神経の減少が抑制される<ref><pubmed>15626823</pubmed></ref>。また、HDAC阻害剤の投与により[[中脳]]の[[アストロサイ]]トで誘導される[[グリア細胞由来神経栄養因子（glial cell line-derived neurotrophic factor：GDNF）]]は、ドーパミン神経特異的に生存と軸索伸長に作用する因子である（図3）。そのため、HDAC阻害剤投与はパーキンソン病を含む[[神経変性疾患]]の治療において有望な治療法となると考えられている<ref><pubmed>11988777</pubmed></ref>。

　家族性のパーキンソン病ではシナプス前タンパク質である[[Α-シヌクレイン]]の遺伝子変異が原因のひとつとされている。[[ヒト神経芽腫細胞]]において、α-シヌクレインはヒストンに結合し、HATであるCBPやp300、PCAFを不活性化することでヒストンの低アセチル化、及びアポトーシスを引き起こすことが示されている<ref name="ref24"><pubmed>16959795</pubmed></ref>。現在までの研究により、HDAC阻害剤のSBやSAHAの投与が、in vitro、in vivo両方においてα-シヌクレインの過剰発現による神経細胞死を減弱させることが明らかとなっている<ref name="ref24" />。これらのことも、パーキンソン病においてHDAC阻害剤が治療に有効であると考えられる根拠となっている。

==== 脳血管障害 ====

　脳血管障害は急性の神経変性疾患であり日本では死因の第三位を占めている。脳血管障害の大部分は脳虚血により引き起こされるため、脳血管障害のモデル動物は[[中大脳動脈閉塞術（midle cerebral artery occlusion：MCAO）]]により作成することができる。ラット及びマウスのMCAOモデルでは、虚血脳全体のヒストンのリジン残基でアセチル化が抑制されるが、この変化はHDAC阻害剤の投与により梗塞体積の減少と共に回復される<ref name="ref25"><pubmed>15189338</pubmed></ref><ref name="ref26"><pubmed>17371805</pubmed></ref><ref name="ref27"><pubmed>16946032</pubmed></ref>。ラットのMCAOモデルでは傷害後のVPA、SB、TSAの投与により、状態の改善がみられることが示されている<ref name="ref25" /><ref name="ref26" />。SBを投与したMCAOラットでは虚血脳で、[[神経新生]]の増加が確認されるが、これはBDNF-TrkBの経路を遮断すると消失してしまう<ref><pubmed>19549282</pubmed></ref>。さらに、マウスへのフェニルブチレートの投与は[[EIF2α（eukaryotic translation initiation factor2α）]]のリン酸化減少とeIF2αに制御される[[CHOP（C/EBP homologous protein）]]の発現によって[[ERストレス（endoplasmic reticulum stress）]]から虚血脳を保護できることが報告されている<ref><pubmed>15226415</pubmed></ref>。HDAC阻害剤の投与は虚血によって引き起こされるp53の発現上昇を抑制し、[[HSP70（heat-shock protein 70）]]の発現を誘導することが知られている<ref name="ref25" /><ref name="ref26" /><ref name="ref27" />（図3）。HSP70はマウスMCAOモデルでHSP70- I-κBα- NF-κB（nuclear factor-kappa B）の安定な複合体を形成することにより、 NF-κBを不活性化することで抗炎症作用を示すことが明らかにされている<ref><pubmed>17473852</pubmed></ref>。<br>  

　細胞骨格タンパク質の発現は虚血条件においてHDAC阻害による神経保護効果と関連している。例としてHDACの阻害は[[アクチンフィラメント]]の構成に重要な[[ゲルソリンタンパク質]]を増加させ、虚血傷害から神経を保護する<ref><pubmed>18234195</pubmed></ref>。加えてVPAはHDAC阻害と転写活性化、及び[[Fas-L（fas ligand protein）]]、[[IL-6（interleukin-6）]]、[[MMP-9（matrix metalloproteinase-9）]]を含む[[炎症誘発性因子]]の発現を抑制して抗炎症効果を示すことにより、脳血管障害の脳内出血モデルにおいて神経保護を示す<ref><pubmed>17398106</pubmed></ref>。以上の報告より、急性の神経疾患においてもHDACの阻害が効果的であることが示されている。

　上述してきたように、一般にHDACの阻害は脳疾患治療に有用であると思われる。しかし、HDAC6のようにHDACの働きが脳機能に重要であることも知られており、HDACの阻害が常によい方向に働くとは限らない。HDAC6は脳で高く発現しており、ヒストンのみならず[[Α-tubulin]]、[[HSP90]]、[[コルタクチン]]を脱アセチル化する。なかでもHDAC6の主要な基質はα-tubulinであり、α-tubulinのアセチル化レベルを制御することで[[微小管]]の安定性をコントロールし、その輸送等に重要な役割を果たすことが報告されている<ref name="ref34"><pubmed>12486003</pubmed></ref><ref><pubmed>20520769</pubmed></ref>。微小管のアセチル化が促進されると、神経細胞において微小管と[[キネシン]]-1との結合が促進され、[[JNK-interacting Protein 1]]やBDNFなどのキネシン-1の[[カーゴタンパク質]]の[[極性輸送]]が促進される<ref><pubmed>17084703</pubmed></ref>。HDAC6による微小管の安定性制御は神経細胞におけるキネシン-1による[[ミトコンドリア]]の輸送にも重要であり<ref name="ref34" /><ref><pubmed>16306220</pubmed></ref>、異常なミトコンドリア輸送は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋委縮性側鎖硬化症などの脳疾患に関係することが知られている<ref><pubmed>22750523</pubmed></ref>。また、HDAC6は軸索の末端領域に局在することで軸索の伸長にも重要な役割を果たしており、TSAなどのHDAC阻害剤によるtubulinの脱アセチル化阻害は軸索の伸長を阻害することが報告されている<ref><pubmed>20886111</pubmed></ref>。<br>  

　しかし逆に、HDAC6はマウスの情動行動に関与し、HDAC6の欠損やHDAC6阻害剤が運動亢進、不安の軽減などの抗うつ様の行動を誘導することで、うつ病等の治療によい影響を与えることも明らかになっている。HDAC6は、気分障害等の精神疾患に深く関与する[[セロトニン神経細胞]]の豊富な[[中脳]]の[[縫線核]]、[[青斑核]]、黒質の神経細胞に多く存在している。しかし、HDAC6の欠損マウスにおいて、セロトニンの量、及び既存の抗うつ薬である[[選択的セロトニン再取り込み阻害薬]]/[[セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬]]（Selective Serotonin Reuptake Inhibitors/ Serotonin &amp; Norepinephrine Reuptake Inhibitors：SSRI/SNRI）に対する応答性には変化がなく、SSRI/SNRIの急性投与による大幅なうつ様行動の改善はHDAC6の欠損マウスと野生型マウスで同程度である。このことからHDAC6阻害剤による抗うつ作用メカニズムは既存の抗うつ薬とは異なると考えられており、HDAC6の阻害はうつ病の病態解明や新規抗うつ薬の開発につながる可能性が示唆されている<ref><pubmed>22328923</pubmed></ref>。  

　上記の例に加えて、タンパク質のアセチル化と脳機能に関しては多くの報告がなされている。これらのことから、ヒストンのアセチル化や非ヒストンタンパク質のアセチル化は脳の発達や機能にさまざまな役割を果たしており、脳において重要な機構であるといえる。  

== 参考文献 ==

<br> （執筆者：村尾直哉、中島欽一　担当編集委員：村上富士夫）