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[[wikipedia:ja:真核生物|真核生物]]に存在する[[wikipedia:ja:タンパク質|蛋白質]]の細胞内領域[[wikipedia:ja:チロシン|チロシン]]残基に起こる可逆的[[wikipedia:ja:リン酸基|リン酸基]]付加反応。チロシンリン酸化の状態は、チロシンリン酸化酵素（チロシンキナーゼ、protein tyrosine kinase、PTK）およびチロシン脱リン酸化酵素（チロシンフォスファターゼ、protein tyrosine phosphatase、PTP）の活性のバランスにより制御される。高等生物の神経系において、チロシンリン酸化は、様々な[[神経発生]]や[[神経可塑性]]の過程で、タンパク質の活性や局在、タンパク質間の結合、[[イオンチャンネル]]の性質、[[細胞内情報伝達]]系等を制御することが知られている。 | [[wikipedia:ja:真核生物|真核生物]]に存在する[[wikipedia:ja:タンパク質|蛋白質]]の細胞内領域[[wikipedia:ja:チロシン|チロシン]]残基に起こる可逆的[[wikipedia:ja:リン酸基|リン酸基]]付加反応。チロシンリン酸化の状態は、チロシンリン酸化酵素（チロシンキナーゼ、protein tyrosine kinase、PTK）およびチロシン脱リン酸化酵素（チロシンフォスファターゼ、protein tyrosine phosphatase、PTP）の活性のバランスにより制御される。高等生物の神経系において、チロシンリン酸化は、様々な[[神経発生]]や[[神経可塑性]]の過程で、タンパク質の活性や局在、タンパク質間の結合、[[イオンチャンネル]]の性質、[[細胞内情報伝達]]系等を制御することが知られている。 | ||
[[file:hayashi_tyrosine_phosphorylation.png|thumb|400px|right| '''図 チロシンリン酸化反応''']] | |||
== 反応 == | == 反応 == | ||
タンパク質リン酸化は、最もよく見られるタンパク質[[wikipedia:ja:翻訳後修飾|翻訳後修飾]]機構である。チロシンリン酸化酵素は、[[wikipedia:ja:アデノシン三リン酸|アデノシン三リン酸]](ATP)のγ位の[[wikipedia:ja:高エネルギーリン酸結合|高エネルギーリン酸基]]を、基質チロシン残基側鎖にある[[wikipedia:ja:水酸基|水酸基]]に移動させ、リン酸[[wikipedia:ja:エステル|エステル]]化により[[wikipedia:ja:共有結合|共有結合]]させる（図）。一般に、リン酸化に伴って、基質チロシン残基部位に[[wikipedia:ja:負電荷|負電荷]]が導入される。チロシン残基前後のアミノ酸配列により、チロシンキナーゼの[[基質特異性]]が決まる。チロシンフォスファターゼは、チロシンキナーゼと比較してより基質特異性が広く、リン酸化[[wikipedia:ja:セリン|セリン]]・[[wikipedia:ja:スレオニン|スレオニン]]をも基質とするものも存在する。タンパク質中のリン酸化残基の99%以上はセリンとスレオニンであるが、0.1%に満たないチロシンのリン酸化は生物学的に重要な役割を果たす。 | タンパク質リン酸化は、最もよく見られるタンパク質[[wikipedia:ja:翻訳後修飾|翻訳後修飾]]機構である。チロシンリン酸化酵素は、[[wikipedia:ja:アデノシン三リン酸|アデノシン三リン酸]](ATP)のγ位の[[wikipedia:ja:高エネルギーリン酸結合|高エネルギーリン酸基]]を、基質チロシン残基側鎖にある[[wikipedia:ja:水酸基|水酸基]]に移動させ、リン酸[[wikipedia:ja:エステル|エステル]]化により[[wikipedia:ja:共有結合|共有結合]]させる（図）。一般に、リン酸化に伴って、基質チロシン残基部位に[[wikipedia:ja:負電荷|負電荷]]が導入される。チロシン残基前後のアミノ酸配列により、チロシンキナーゼの[[基質特異性]]が決まる。チロシンフォスファターゼは、チロシンキナーゼと比較してより基質特異性が広く、リン酸化[[wikipedia:ja:セリン|セリン]]・[[wikipedia:ja:スレオニン|スレオニン]]をも基質とするものも存在する。タンパク質中のリン酸化残基の99%以上はセリンとスレオニンであるが、0.1%に満たないチロシンのリン酸化は生物学的に重要な役割を果たす。 | ||
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=== 受容体型チロシンキナーゼ=== | === 受容体型チロシンキナーゼ=== | ||
受容体型チロシンキナーゼは、細胞外のリガンド結合ドメイン、細胞内のチロンシンキナーゼドメイン、そして両者をつなぐ膜貫通ドメインを持つ。神経系で重要な役割を果たすものとして、[[TrkA]]、[[TrkB]]、[[TrkC]]、[[FGF受容体]]、[[インスリン受容体]]、[[Eph受容体]]などがある。リガンド結合ドメインへのリガンド結合により、二量体化したチロシンキナーゼが活性化され、さらに下流の[[分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ#ERK|細胞外シグナル調節キナーゼ]] ([[分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ#ERK|extracellular signal-regulated kinase]] | 受容体型チロシンキナーゼは、細胞外のリガンド結合ドメイン、細胞内のチロンシンキナーゼドメイン、そして両者をつなぐ膜貫通ドメインを持つ。神経系で重要な役割を果たすものとして、[[TrkA]]、[[TrkB]]、[[TrkC]]、[[FGF受容体]]、[[インスリン受容体]]、[[Eph受容体]]などがある。リガンド結合ドメインへのリガンド結合により、二量体化したチロシンキナーゼが活性化され、さらに下流の[[分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ#ERK|細胞外シグナル調節キナーゼ]] ([[分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ#ERK|extracellular signal-regulated kinase]] (ERK)/[[分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ|Mitogen-activated Protein Kinase]] (MAPK)系、[[ホスホイノシチド-3キナーゼ]] ([[PI3K]])/[[Akt]]系、[[ホスホリパーゼC]]γ ([[PLC]]γ)/[[カルシウム|Ca<sup>2+</sup>]]系等の[[シグナル伝達]]を制御している。キナーゼドメイン中には自己リン酸化部位およびATP結合部位を含み、自己リン酸化によりキナーゼ活性を調節している。 | ||
''詳細は[[受容体型チロシンキナーゼ]]の項目参照。'' | ''詳細は[[受容体型チロシンキナーゼ]]の項目参照。'' | ||
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非受容体型チロシンキナーゼは、分子構造として細胞外領域をもたず、細胞内領域にチロシンキナーゼドメインをもつ。受容体型チロシンキナーゼと異なり、非受容体型チロシンキナーゼには、直接的に結合するリガンドはない。上位の制御因子は細胞膜上に存在する種々の受容体タンパク質であり、非受容体型チロシンキナーゼは、様々な膜受容体と会合して、膜受容体から細胞内への情報伝達を担う。受容体型チロシンキナーゼと同様に、非受容体型チロシンキナーゼもキナーゼドメイン中には自己リン酸化部位およびATP結合部位を含み、自己リン酸化によりキナーゼ活性を調節している。 | 非受容体型チロシンキナーゼは、分子構造として細胞外領域をもたず、細胞内領域にチロシンキナーゼドメインをもつ。受容体型チロシンキナーゼと異なり、非受容体型チロシンキナーゼには、直接的に結合するリガンドはない。上位の制御因子は細胞膜上に存在する種々の受容体タンパク質であり、非受容体型チロシンキナーゼは、様々な膜受容体と会合して、膜受容体から細胞内への情報伝達を担う。受容体型チロシンキナーゼと同様に、非受容体型チロシンキナーゼもキナーゼドメイン中には自己リン酸化部位およびATP結合部位を含み、自己リン酸化によりキナーゼ活性を調節している。 | ||
代表的な非受容体型チロシンキナーゼとして[[Src]]ファミリーチロシンキナーゼがある。現在までにSrc、[[Yes]]、[[Fyn]]、[[Fgr]]、[[Lyn]]、[[Lck]]、[[Hck]]、[[Blk]]、[[Frk]]の9種が同定されており、脳では、Src、Yes、Fyn、Lyn、Lckが高発現を示す。発現部位ごとに[[wikipedia:ja:スプライシング|スプライシング]]多様性がみられるものもある。Srcファミリーチロシンキナーゼの場合、N末端領域に[[ | 代表的な非受容体型チロシンキナーゼとして[[Src]]ファミリーチロシンキナーゼがある。現在までにSrc、[[Yes]]、[[Fyn]]、[[Fgr]]、[[Lyn]]、[[Lck]]、[[Hck]]、[[Blk]]、[[Frk]]の9種が同定されており、脳では、Src、Yes、Fyn、Lyn、Lckが高発現を示す。発現部位ごとに[[wikipedia:ja:スプライシング|スプライシング]]多様性がみられるものもある。Srcファミリーチロシンキナーゼの場合、N末端領域に[[ミリストイル化]]部位や[[パルミトイル化]]部位を有し、これらの[[wikipedia:ja:脂肪酸|脂肪酸]]結合により細胞膜に付着し、膜近辺に局在する様になる。Srcファミリーチロシンキナーゼが会合する受容体に関しては、[[cadherin-related neuronal receptor]] (CNR)/[[プロトカドヘリン]]ファミリーに属する分子がFynと会合しシナプス機能を制御する、等の研究報告がある<ref><pubmed>11672833</pubmed></ref>。 | ||
脳神経系で機能する他の非受容体型チロシンキナーゼには、SrcファミリーチロシンキナーゼC末端のチロシン残基をリン酸化して不活性化する[[c-Src tyrosine kinase]] ([[Csk]])、[[細胞接着]]に関わる[[Focal Adhesion Kinase]] ([[FAK]])および[[Pyk2]]（[[FAKファミリーチロシンキナーゼ]]）、神経突起伸長に関わる[[Fes]]/[[Fps]]および[[Fer]]（Fesファミリーチロシンキナーゼ）があり、それぞれ脳神経機能に重要な役割を担っている。 | 脳神経系で機能する他の非受容体型チロシンキナーゼには、SrcファミリーチロシンキナーゼC末端のチロシン残基をリン酸化して不活性化する[[c-Src tyrosine kinase]] ([[Csk]])、[[細胞接着]]に関わる[[Focal Adhesion Kinase]] ([[FAK]])および[[Pyk2]]（[[FAKファミリーチロシンキナーゼ]]）、神経突起伸長に関わる[[Fes]]/[[Fps]]および[[Fer]]（Fesファミリーチロシンキナーゼ）があり、それぞれ脳神経機能に重要な役割を担っている。 | ||