「グルココルチコイド」の版間の差分

　副腎皮質ホルモンの１つである皮質ステロイド（[[wikipedia:JA:コルチコステロイド|コルチコステロイド]]、corticosteroid）は、[[wikipedia:JA:糖質|糖質]]、[[wikipedia:JA:タンパク質|タンパク質]]、[[wikipedia:JA:脂質|脂質]]、[[wikipedia:JA:電解質|電解質]]などの[[wikipedia:JA:代謝|代謝]]や[[wikipedia:JA:免疫|免疫]]反応などに関与する重要なホルモンである。さらに、[[ストレス]]負荷により身体の神経・[[wikipedia:JA:内分泌|内分泌]]制御機構が働くことによりコルチコステロイドの分泌が亢進し、ストレス応答の制御に関わるなど生体の[[wikipedia:JA:ホメオスターシス|ホメオスターシス]]維持に重要な役割を果たしている。コルチコステロイドはグルココルチコイドと[[wikipedia:JA:ミネラルコルチコイド|ミネラルコルチコイド]]の２つに大別され、前者は[[副腎皮質]]の[[束状帯]]の細胞で、後者は[[球状帯]]の細胞で作られる。グルココルチコイドの中で最も生理作用が強いものは、[[wikipedia:JA:霊長類|霊長類]]においてはコルチゾールであり、実験動物としてよく用いられる[[wikipedia:JA:ラット|ラット]]や[[マウス]]においてはコルチコステロンである。

　このように、脳はグルココルチコイドの分泌制御に重要な役割を演じているが、[[海馬]]における[[グルココルチコイド受容体]]の存在が明らかにされて以来<ref name=ref1><pubmed>4301849</pubmed></ref>、グルココルチコイドの脳内作用についての研究が進み、多くの知見が集積されてきている<ref name=ref2><pubmed>18067954</pubmed></ref>。例えば、ストレスに伴うグルココルチコイドの分泌亢進は、様々な脳の機能障害を引き起こすが、その脳内反応には、CRH、[[ノルアドレナリン]]や[[セロトニン]]などの[[モノアミン系]]、[[グルタミン酸]]などの[[興奮性アミノ酸]]、[[サイトカイン]]などが関与することが、新たに知られるようになった。そしてこれらの制御には、従来から考えられてきた[[hypothalamo-pituitary-adrenal（HPA）axis]]（ご説明を御願い致します）に加え、さらにその上位に位置する海馬や[[前頭前皮質]]のグルココルチコイド受容体を介したフィードバック機構が重要な役割を担っていると考えられるようになってきた<ref name=ref3><pubmed>10202533</pubmed></ref>。

　脳内のコルチコステロイド受容体には２種類あることが、受容体結合実験により明らかにされ<ref name=ref4><pubmed>2998738</pubmed></ref>、各々タイプI、タイプII受容体と呼ばれた。その後これら２種類の受容体タンパク質のcDNA がクローニングされ<ref name=ref5><pubmed>2867473</pubmed></ref> <ref name=ref6><pubmed>3037703</pubmed></ref>、タイプI受容体が[[ミネラルコルチコイド]]受容体(MR)、タイプII受容体がグルココルチコイド受容体(GR)に相当することが示された。これらの受容体はいずれもホルモン誘導性の[[転写制御因子]]であり、ホルモンとの結合により活性化されて受容体タンパク質の立体構造が変化し、[[熱ショックタンパク質]]90等が解離し、その結果、[[核移行シグナル]]が活性化して核内へ移行すると考えられている。活性化された受容体は２量体を形成し、特異的な[[wikipedia:JA:DNA|DNA]]配列を認識・結合し、[[wikipedia:JA:基本転写因子|基本転写因子]]をリクルートことによって[[wikipedia:JA:転写|転写]]を開始するが、その際、基本転写因子群とともに、[[wikipedia:JA:転写共役因子|転写共役因子]]群が必須であることが明らかとなってきている。これら転写共役因子はホルモンの組織特異的作用を規定することが示唆されており、グルココルチコイド受容体の脳内での機能を解明していく上で非常に重要な因子のひとつと考えられる。さらに、GRとグルココルチコイドの複合体は[[wikipedia:JA:AP-1|AP-1]](c-Junのホモ二量体あるいはc-Fosとのヘテロ二量体)や[[wikipedia:NFkB|NFkB]]と相互作用することでこれらの遺伝子転写を抑制する（図）。

　[[大脳皮質]]のII/III層やIV層、とくに[[頭頂葉]]や[[側頭葉]]の[[連合野]]と[[視覚野]]においてはIV層、[[前嗅核]]、[[嗅結節]]の[[錐体細胞]]、[[梨状葉]]の錐体細胞、[[嗅内核]]（嗅内野でしょうか？）、海馬の[[CA1]]と[[CA2]]の錐体細胞、[[歯状回]]の[[顆粒細胞]]、[[扁桃体]]の[[中心核]]、[[分界条床核]]、[[視床]]の[[外側背側核]]、[[後外側核]]、[[内側膝状体]]、[[外側膝状体]]、[[視床下部]]では[[内側視索前野]]、[[前腹側室周囲核]]、[[室傍核]]小細胞性領域、[[弓状核]]、[[腹内側核]]、[[背内側核]]、[[腹前乳頭体核]]、[[脳幹]]では[[台形体核]]、[[青斑核]]、[[背側縫線核]]、[[小脳]]の[[顆粒細胞層]]である。

　これらの領域では[[wikipedia:JA:免疫組織化学法|免疫組織化学法]]と[[in situハイブリダイゼーション法|''in situ''ハイブリダイゼーション法]]の所見が一致している。両者の方法で分布の異なる部位は小脳[[プルキンエ細胞]]層や海馬CA3などが挙げられる。分布の異なる理由として、部位間の受容体タンパク質とmRNAの合成、代謝回転の差などが類推されるが、明確な論拠は未だ示されていない。

　GRおよびMRの細胞内局在に関しては、免疫組織化学法を用いた実験により、両受容体とも正常ラットでは主として核内に分布すると考えられているが、大脳皮質の錐体細胞や海馬においては、細胞質にもその分布が報告されている<ref name=ref8><pubmed>1770174</pubmed></ref>。また、両側副腎を摘出(ADX)して血中コルチコステロンを除去すると、GRの核内免疫活性が消失することが示されている<ref name=ref9><pubmed>9151715</pubmed></ref>。近年[[蛍光タンパク質|green fluorescent protein]] (GFP)を受容体のtag分子として用いる方法が開発され、細胞を固定・透過化することなく、生きている細胞内で受容体の局在を解析することが可能となった。その結果、[[初代培養|培養神経細胞]]および非神経細胞の両者においてGRは[[リガンド]]の非存在下では主として細胞質に分布し、リガンドの添加により速やかに核内へ移行することが明らかとなった<ref name=ref10><pubmed>16514009</pubmed></ref>。

　GRおよびMRの両受容体はステロイドホルモンに対して異なる[[結合親和性]]（Kd）を示す。MRはグルココルチコイドやアルドステロンに対する親和性が高く（Kd: 0.5 nM）、合成のグルココルチコイドである[[wikipedia:JA:デキサメサゾン|デキサメサゾン]]には数分の一の低い親和性を示す。一方、GRはグルココルチコイドに対する親和性は低いが（Kd:5nM）、デキサメサゾンには高い親和性を示す。

　海馬の神経活動に対するグルココルチコイドの作用については、とくにCA1細胞の活動に対するGRおよびMRの作用が検討されてきた。両側副腎提出(ADX)によりCA1細胞の興奮性は上昇するが、グルココルチコイドは投与後比較的早期にはMRを介して興奮性に、１〜２時間後にはGRを介して抑制的に作用することが報告されている<ref name=ref2><pubmed>18067954</pubmed></ref>。CA1細胞に対してノルアドレナリンは[[β受容体]]を介して興奮性に、セロトニンは[[セロトニン#5HT1受容体|5HT_1A]]受容体を介して抑制性に作用するが、グルココルチコイドはGRを介してノルアドレナリンによる興奮性入力を阻害し、かつMRを介してセロトニンによる抑制性入力を抑えることが認められている。