「ニューレキシン」の版間の差分

[[image:図1NRXNのドメイン構造.jpg|thumb|300px|'''図1．NRXNのドメイン構造'''<br>矢印：選択的スプライシング部位　SP:シグナルペプチド、TM:膜貫通領域、CHO: carbohydrate-attachment sequence]]

　哺乳類ではNRXNは3つの遺伝子（NRXN1、2、3）から成り、プロモーターの違いから、長鎖のαNRXN（上流プロモーター）、短鎖のβNRXN（下流プロモーター）の2つのアイソフォームに転写される。従って、3つのαNRXN（1α、2α、3α）と3つのβNRXN（1β、2β、3β）からなる。さらに、αNRXNは選択的スプライシング部位を5つ[alternative splice site (SS)1から5]、βNRXNは2つ（SS4と5）有しており、3000以上のスプライス変異体が存在する（PMID: 16794786, 18923512, 20510934, 12036300）。NRXNの選択的スプライシングは神経活動によって、調節されている（PMID: 22196734）。αNRXNは細胞外側に6つのLNSドメイン[laminin, Neurexin, sex-hormone binding protein （LNS）ドメインまたはLaminin G ドメイン]とLNSドメインを隔てる3つのEGF様ドメイン（epidermal growth factor-like ドメイン）を有している。一方、βNRXNのLNSドメインは一つである。両NRXNの細胞内C末端領域にはPDZドメイン[postsynaptic density (PSD) -95/ discs large/ zona-occludens-1ドメイン]を有する（PMID: 17275284, 16794786）（図1）。βNRXN の細胞外構造およびβNRXNとNLGN複合体の3次元構造が明らかとなっている<ref><pubmed>18093522</pubmed></ref>、（動画）。

　ショウジョウバエや線虫、ミツバチ、アメフラシなどの無脊椎動物においてもαNRXN遺伝子が同定されている（PMID: 1203630, 18974885, 21555073）。また、線虫ではβNRXNも同定されている（PMID: 21055481）。

　細胞外ドメインを介した結合タンパク質：これまでに5つのタンパク質 [NLGN、dystroglycan、neurexophilins、Leucine-rich repeat transmembrane neuronal proteins (LRRTMs)、Cbln]が同定されている（PMID: 7695896，11470830，8699246， 20064387，20064388，20537373, 21410790）。NLGNとの結合において、NRXNのスプライス変異体は、細胞間の認識や接着ならびにシナプス構築などの過程に重要な役割を有していることが示されており、現在までにSS4の挿入の有無が結合選択性に影響することが報告されている（ニューロリギン:DOI XXXX, 参照のこと）。

　βNRXN1（4-)（SS4非挿入体）は、splicing site B（SSB）の挿入の有無に関わらずNLGN1[NL1(-), NL1A, NL1B, NL1AB]ならびにNLGN2[NL2(-)とNL2A]と高親和性に結合するが、βNRXN1（4+)（SS4挿入体）のSSB挿入体NLGN1（NL1B, NL1AB）との結合親和性は低い（表1）（PMID: 16242404，18812509，16846852, 16624946）。一方、αNRXNはSS4の有無に関わらずNLGN1-SSB挿入体とは結合しないが（PMID: 16242404）、αNRXNのLNS6ドメインのみではNLGN1-SSB挿入体と結合する（PMID: 18812509）。LRRTMsは、α-，βNRXN(4-)とのみ結合する（PMID: 20519524）。Cbln1とCbln2はα-，βNRXN(4+)と結合するが、NRXN(4-)とは結合しない（PMID: 21410790）。

　Dystroglycanはα-、βNRXNとスプライス変異体依存的に結合する（PMID: 11470830）。また、neurexophilinはαNRXNとスプライス変異体非依存的に結合する（PMID: 8699246，9856994）。

　NRXNは脳に高レベルで発現しており、海馬においては細胞種の違いによって異なるアイソフォームの発現が認められている（例えば、海馬CA1錐体細胞と歯状回顆粒細胞ではNRXN3αの発現が認められないのに対して、介在細胞ではNRXN3αが高発現している）（PMID: 7695896）。また、脳以外の臓器にも発現しており、NRXN1（α, β）と3（α, β）のmRNAは心臓、肺、腎臓、胎盤にも発現している（PMID: 21048075, 12379233）。また、血管においてもNRXNの発現が認められている（PMID: 19926856）。

[[image:図2興奮性シナプスにおけるNRXNとNLGNの結合模式図.jpg|thumb|300px|'''図2．興奮性シナプスにおけるNRXNとNLGNの結合模式図.jpg'''<br>NRXNとNLGNはシナプス前末端とシナプス後部間で結合している。NRXNとNLGNはそれぞれシナプス前末端とシナプス後部のシナプス局在分子と直接・間接的に結合している。]]

　NRXNは主にシナプス前末端に局在し、シナプス後部に局在する結合タンパク質との相互作用によりグルタミン酸作動性（興奮性）およびGABA作動性（抑制性）シナプスの形成･成熟･機能を制御していると考えられている。NRXNを強制発現させた株化細胞と初代培養神経細胞を共培養することにより、NRXNがシナプス後部の分化に果たす役割が明らかになっている。非神経細胞へのβNRXN強制発現は、共培養した神経細胞上の抑制性、興奮性シナプス後部の分化を誘導する。一方、αNRXNの強制発現は抑制性シナプス後部の分化を誘導する(PMID: 15620359, 18006501, 15837930, 16846852)。βNRXN(4+)は、興奮性シナプス後部タンパク質であるNLGN 1/3/4とPSD95のクラスター形成能を低下させるが、抑制性シナプス後部タンパク質であるNLGN2とgephyrinのクラスター形成能には影響しない（PMID:16624946）。このことから、βNRXN のSS4挿入の有無は、興奮性・抑制性神経シナプスの構築の選別に影響すると考えられている。

　LRRTMはα-， βNRXN(4-)と結合し、興奮性シナプス形成を制御している（PMID: 20064387）。

　αNRXNはCa2+チャネルと共にシナプス伝達物質放出機構を調節することが示唆されている（PMID: 12827191）。

　βNRXNに対する抗体の血管への付加は、血管新生を抑制する。また、ノルアドレナリン誘導血管収縮も減弱させており、血管平滑筋のβNRXNはCa2+チャネル調節因子として血管緊張調整に関与しているようである。（PMID: 19926856, 21394644）。αNRXNの細胞外ドメインの類似断片は、受容体型チロシンキナーゼTie2を介して血管新生を促進する（PMID:23485462）。

　CASPRs（contactin-associated proteins:　NRXN4としても知られている）はαNRXNと類似の構造を有するが、αNRXNには無い細胞外ドメインを有している。NRXNの様に細胞接着分子として機能している（PMID: 9786343）。また、CASPR1はAMPA型グルタミン酸受容体の輸送を調節することが報告されている（PMID: 22223644）。また、CASPR2の遺伝子変異は自閉症と関連していると考えられている（PMID: 22365836）。

　患者の中にはNRXN1と2に変異[missense mutation (PMID: 17034946), truncating mutation (PMID:21424692), SNP (PMID: 22405623)]を有するものがいる。

　NRXN1での変異 [truncating mutation (PMID: 21424692)、コピー数多型（PMID: 19880096、21477380）] が統合失調症患者で発見されている。

　統合失調症患者で認められるPrepulse inhibitionの低下を示す。海馬において興奮性シナプス伝達障害が認められるが、抑制性シナプス伝達障害はない（PMID: 19822762）。αNRXN1 ヘテロKOマウスは、新規環境に対する反応性の増加を示し、特に雄性マウスにおいてその行動が認められる（PMID: 22348092）。

　呼吸器系に障害が認められる。KOマウスはGABA作動性神経終末の数を減少させるが、グルタミン酸作動性神経終末には変化を示さない。さらに、KOマウスはCa2+チャネルの機能低下が原因となり、神経伝達物質放出の障害を示すことが報告されている。（PMID: 12827191）