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== 薬理学的特性 | == 薬理学的特性== | ||
==== アゴニスト ==== | ==== アゴニスト ==== | ||
[[カイニン酸]]は、海藻の[[wikipedia:ja:マクリ|マクリ]]（Digenea simplex、別名：[[wikipedia:ja:カイニン草|カイニン草]]）から分離された天然化合物であり、AMPA型グルタミン酸受容体およびカイニン酸受容体の[[アゴニスト]] | [[カイニン酸]]は、海藻の[[wikipedia:ja:マクリ|マクリ]]（Digenea simplex、別名：[[wikipedia:ja:カイニン草|カイニン草]]）から分離された天然化合物であり、AMPA型グルタミン酸受容体およびカイニン酸受容体の[[アゴニスト]]として作用する<ref name=ref2><pubmed> 18793656 </pubmed></ref>。カイニン酸と類似した構造を持つ天然化合物である[[ドウモイ酸]]は、カイニン酸よりも強くカイニン酸受容体を活性化する。また、カイニン酸受容体のサブユニット特異的アゴニストとしていくつかの薬剤が合成された。このうち、[[GluK1]]選択的アゴニストとして[[ATPA]]が広く用いられている。 | ||
==== アンタゴニスト ==== | ==== アンタゴニスト ==== | ||
薬理学的アプローチにより、選択性の高いサブユニット特異的アンタゴニストの開発が試みられてきた。GluK1選択的アンタゴニストとして、[[ | 薬理学的アプローチにより、選択性の高いサブユニット特異的アンタゴニストの開発が試みられてきた。GluK1選択的アンタゴニストとして、[[LY 382884]]が用いられてきたが、近年では、天然化合物である[[ウィラルジン]]の構造を基に合成された[[UBP310]]や[[ACET]]（[[UBP316]]）などのより特異性の高い薬剤が用いられている。UBPシリーズのアンタゴニストはGluK1に対して選択性があるが、UBP310は[[GluK3]]や[[GluK2]]/[[GluK5]]に対してもアンタゴニストとして作用することが報告されている。 | ||
== 生理的機能 == | == 生理的機能 == | ||
[[ファイル:Etsukosuzuki_Fig2.png|thumb|350px|'''図2．スライスパッチクランプ法を用いて記録した海馬CA3野苔状線維シナプスのAMPA型グルタミン酸受容体とカイニン酸受容体を介する二成分からなる興奮性シナプス後電流（EPSC）の例（未発表データ）'''<br>標準液中で記録したEPSCにはAMPA型グルタミン酸受容体を介する速い成分とカイニン酸受容体を介する遅い成分の両者が混在する。選択的なAMPA型グルタミン酸受容体アンタゴニスト(GYKI 53655、 30 μM）存在下で記録したカイニン酸受容体応答（赤トレース）を、標準液中で記録した波形（黒トレース）から減算し、AMPA型グルタミン酸受容体応答（青トレース）を抽出した。GABA<sub>A</sub>受容体を介した成分が混合することを避けるため、塩化物イオンの平衡電位である-66.5 mVに膜電位を固定した。また、記録の最後にAMPA型グルタミン酸受容体およびカイニン酸受容体のアンタゴニストを投与し、NMDA型グルタミン酸受容体を介した成分が混合していないことを確かめている。]] | [[ファイル:Etsukosuzuki_Fig2.png|thumb|350px|'''図2．スライスパッチクランプ法を用いて記録した海馬CA3野苔状線維シナプスのAMPA型グルタミン酸受容体とカイニン酸受容体を介する二成分からなる興奮性シナプス後電流（EPSC）の例（未発表データ）'''<br>標準液中で記録したEPSCにはAMPA型グルタミン酸受容体を介する速い成分とカイニン酸受容体を介する遅い成分の両者が混在する。選択的なAMPA型グルタミン酸受容体アンタゴニスト(GYKI 53655、 30 μM）存在下で記録したカイニン酸受容体応答（赤トレース）を、標準液中で記録した波形（黒トレース）から減算し、AMPA型グルタミン酸受容体応答（青トレース）を抽出した。GABA<sub>A</sub>受容体を介した成分が混合することを避けるため、塩化物イオンの平衡電位である-66.5 mVに膜電位を固定した。また、記録の最後にAMPA型グルタミン酸受容体およびカイニン酸受容体のアンタゴニストを投与し、NMDA型グルタミン酸受容体を介した成分が混合していないことを確かめている。]] | ||
当初はAMPA型グルタミン酸受容体とカイニン酸受容体を区別するための選択的な薬剤が存在せず、中枢神経系におけるカイニン酸受容体の機能を研究することは難しかったが、[[wikipedia:GYKI53655| | 当初はAMPA型グルタミン酸受容体とカイニン酸受容体を区別するための選択的な薬剤が存在せず、中枢神経系におけるカイニン酸受容体の機能を研究することは難しかったが、[[wikipedia:GYKI53655|GYKI 53655]]などのAMPA型グルタミン酸受容体選択的なアンタゴニストの登場により、AMPA型グルタミン酸受容体を介した成分と分離することが可能となった<ref><pubmed> 7826635 </pubmed></ref>。 | ||
最初にカイニン酸受容体を介した興奮性シナプス後電流（EPSC）が薬理学的に分離されたのは、海馬CA3野の苔状線維シナプスであった<ref><pubmed> 9217159 </pubmed></ref>、<ref><pubmed> 9217158 </pubmed></ref>。カイニン酸受容体が介するシナプス応答は、海馬CA3野の同じ錐体細胞から得られるAMPA型グルタミン酸受容体を介するシナプス応答に比べてゆっくりとした時間経過を示す（図2）。カイニン酸受容体を介するシナプス応答のピーク振幅は、AMPA型グルタミン酸受容体を介するシナプス応答の～10 %程度と小さな割合だが、持続時間が長いため興奮性シナプス後電位（EPSP）の加重によるスパイク発生に寄与すると考えられている。また、[[GTP結合タンパク質]]を仲介する[[代謝型受容体]]の作用様式で、海馬CA1野の抑制性ニューロン終末からの[[GABA]]放出を抑制するという報告や<ref><pubmed> 9655508 </pubmed></ref>、[[遅い後過分極]]（Slow after hyperpolarization: slow AHP）を抑制するという報告<ref><pubmed> 11931745 </pubmed></ref>もある。 | 最初にカイニン酸受容体を介した興奮性シナプス後電流（EPSC）が薬理学的に分離されたのは、海馬CA3野の苔状線維シナプスであった<ref><pubmed> 9217159 </pubmed></ref>、<ref><pubmed> 9217158 </pubmed></ref>。カイニン酸受容体が介するシナプス応答は、海馬CA3野の同じ錐体細胞から得られるAMPA型グルタミン酸受容体を介するシナプス応答に比べてゆっくりとした時間経過を示す（図2）。カイニン酸受容体を介するシナプス応答のピーク振幅は、AMPA型グルタミン酸受容体を介するシナプス応答の～10 %程度と小さな割合だが、持続時間が長いため興奮性シナプス後電位（EPSP）の加重によるスパイク発生に寄与すると考えられている。また、[[GTP結合タンパク質]]を仲介する[[代謝型受容体]]の作用様式で、海馬CA1野の抑制性ニューロン終末からの[[GABA]]放出を抑制するという報告や<ref><pubmed> 9655508 </pubmed></ref>、[[遅い後過分極]]（Slow after hyperpolarization: slow AHP）を抑制するという報告<ref><pubmed> 11931745 </pubmed></ref>もある。 | ||