「グリア細胞」の版間の差分

ニューロンにとって唯一のエネルギー源はグルコース(glucose)である。そのグルコースは上述のグルコーストランスポーター（glucose transporter ）を使って、ニューロンにエネルギー源としてのグルコースを供給されている。実は、アストロサイトは取り込んだグルコースを乳酸（lactate）まで代謝してから、モノカルボン酸トランスポーター（mono-carboxylic acid transporter ：MCT) を介してニューロンに供給しているのだ<ref><pubmed>15953344</pubmed></ref>（図4）。

　ところがアストロサイトの活動を検出できる研究手法が開発されたことで、事情は一変する。カルシウムイメージング（calcium imaging）法、すなわち、細胞内カルシウム濃度の画像による解析方法である。細胞内に容易に導入することができる蛍光カルシウム指示薬を用い、カルシウム濃度の変動の結果生ずる蛍光強度の変動をビデオ画像として捉えるものである<ref><pubmed>2879588</pubmed></ref>。。この方法を使って、アストログリアのクローン細胞にセロトニンに対するカルシウム応答反応がることが報告された<ref><pubmed>3761750</pubmed></ref>。その後、中枢由来の培養細胞を用いて、グルタミン酸が細胞内カルシウム濃度上昇させることが報告された<ref><pubmed>1967852</pubmed></ref>、<ref><pubmed>12106244</pubmed></ref>。それに前後して、アセチルコリン、ヒスタミン、ATP、ノルアドレナリン、ドーパミン、セロトニンに対してもアストロサイトが同様なカルシウム応答反応を生ずることが報告されている。この反応は細胞の一点で見ると反復性律動的反応（カルシウムカルシウムオシレーション：calcium oscillation）として観察できる（図5）二次元的に観察すると、細胞内で反応が波状に広がるばかりか、周辺のアストロサイトにも波状に伝搬していることがわかる（カルシウムウエーブ: calcium wave）<ref><pubmed>1647876</pubmed></ref>（動画1）。その伝搬速度は神経活動に比べると数オーダー遅い。しかし、この発見はそれまで不活性であり、脳のダイナミックな機能には寄与しないだろうと考えられていたアストロサイトが脳機能発現に積極的関与する可能性を示唆する重要な発見である。

　アストロサイトがモノアミン刺激によってGABAやグルタミン酸を遊離できることは、カルシウム濃度上昇の発見以前に報告されていた<ref><pubmed>3005511</pubmed></ref>、<ref><pubmed>2575232</pubmed></ref>。このような神経伝達物質遊離がカルシウムの上昇によって引き起されるのか。また、それによって周辺のニューロンに影響を与えることができるのか。これらの証拠があれば、ニューロンからアストロサイトへの情報伝達ばかりではなく、アストロサイトからニューロンへの逆行性情報伝達が証明できる。この点も比較的簡単にクリアされたのだ。アストロサイトにおけるカルシウム濃度上昇がグルタミン酸 、ATP、D-セリンなどの分子を遊離できること、これらの直接的にも間接的にもニューロンの活性に影響を与えることが証明されている（図6）<ref><pubmed>12927771</pubmed></ref>。

　グリアとニューロンとがそれぞれ伝達物質受容体を発現し、ともに伝達物質を遊離できることから、脳機能が単にニューロンが作る回路のみではなく、グリア細胞とニューロンが作るもっと広範囲な回路の中から生み出されるのではないかという考え方が提唱されている。シナプス前ニューロンとシナプス後ニューロンとで作られるシナプスに、周辺のアストロサイトとの間でのシナプスの存在を加えたトライパータイトシナプス(tripartite synapse:三者間シナプス)という概念である<ref><pubmed>10322493</pubmed></ref>。これまでに述べたアストロサイトの性質を考えれば当然あって然るべき仕組みである。このようなシナプスの存在を考慮に入れて脳における情報処理を考えると、これまでにニューロンのみで作られる回路の上で考えていた脳機能はもっと複雑で奥深いものになる（図6）。

オリゴデンドロサイト（oligodendrocyte; oligodendroglia）：この名前はアストログリアに比べて突起が少ないことに基づいている（図7）。日本語では「希突起神経膠細胞」と訳されている。この細胞は前述のようにカハールの弟子である、リオ・オルテガによって発見された（1928）、オルテガはこれらの細胞を第三の脳細胞として発表する。実は彼が第三の脳細胞と分類した中には後述のミクログリア(microglia)も含まれていたのだ。この発表は師であるカハールには受け入れられず、リオ・オルテガは破門の憂き目にあう。

　オリゴデンドロサイトのマーカー分子は多様である。ミエリン髄鞘に特異的なタンパク質、プロテオリピッドプロテインproteolipid protein:PLP)やミエリンベーシックプロテイン(myelin basic protein:MBP)は髄鞘のマーカーとして使われる。その他、特殊な糖脂質、例えばガラクトセレブロシ（Galactocerebroside）やスルファチド（sulfatide）（3-O-硫酸化ガラクトシルセラミド）が分布しているので、これがよいマーカー分子になる。前者についてモノクローン抗体O1が、後者についてはモノクローン抗体O4が検出のために利用できる(図7 A,B)。同じくミエリン髄鞘に豊富に存在する酵素類、cyclicnucleotide phosphatase (CNPase)などもよいマーカーとなる。

オリゴデンドロサイトの重要な役割は神経軸索に絶縁テープのように巻き付き、神経信号の伝導効率を上げることである。この巻き付いた部分はミエリン髄鞘（myelin sheath）とよばれ、250～1000ミクロンほどの幅を持っている。髄鞘を持つ神経線維は有髄神経線維(myelinated nerve fiber)と呼ばれ、髄鞘を持たない神経線維は無髄神経線維（nonmyelinated nerve fiber)と呼ばれる。中枢神経系では一つのオリゴデンドログリアが、少ない場合は１から2本、多い場合は30本ほどの神経軸索に突起を伸ばしてミエリン髄鞘を作っている。神経信号は髄鞘と髄鞘の間、ランビエー絞輪（ node of Ranvier）と呼ばれる部分を跳躍するように伝わっていく（跳躍伝導：saltatory conduction）（図8）。中枢神経系の神経線維はほとんど有髄神経である。この種の髄鞘のおかげで、神経軸索上を伝導する信号の速度は新幹線に優るとも劣らないものになる（秒速100メーター、時速360キロ）。因みにこの髄鞘を持たない神経軸索（自律神経の節後線維）での伝導速度は秒速１メーター程度、時速3.6キロだから、ゆっくりと歩く程度である（図8）。無髄神経で速度を高めるには神経線維の直径を大きくして、局所電位の大きさを高める必要がある。軟体動物のヤリイカでは速やかに動かす必要のある筋肉への神経線維は無髄であるので、その直径は1mmほどもある。我々の脳内の配線はこのように太い神経線維では不可能である。

　図9Aは有髄神経線維をちょうどオリゴデンドロサイトの突起が神経軸索に届いた位置で、横断した電子顕微鏡像である。薄く紙のように広がった先端が四重に巻き付いており、一重分を注意深く見ると、二枚の膜からなっているのが分かる。一方、図９Bは有髄神経を二つの髄鞘の間（無髄状態になっており、ランビエー絞輪と呼ばれる）で縦方向に切ったものである。幾重にも巻いたオリゴデンドロサイトの突起部位が、ランビエー絞輪（Ranvier node)を挟んで、存在している（パラノード：paranode）。実際に、免疫組織化学的に、活動電位の発現に必要な、電位依存性Na+チャンネルはランビエー絞輪に局在している。一方、電位依存性K+チャンネル（Kv1.1 、Kv1.2）はパラノードの先、ジャクスタパラノード（Juxta paranode）に局在していることが示されている（図10）。

　ATPやその代謝産物であるアデノシンによる髄鞘の興奮についてはさらに重要な発見がある。興奮した髄鞘で包まれている軸索における伝導速度を上昇させるのである<ref><pubmed>18634564</pubmed></ref>。オリゴデンドロサイトはその名の通り、あまり沢山の突起は持たないが、それでも多い場合は30本ほどの突起を繰り出して、神経軸索に髄鞘を作る。もし、この細胞が興奮したら、その細胞が関わる30本の軸索の伝導速度は一気に高まることになる（図11）。また、上述のように一つのオリゴデンドロサイトの興奮が隣接するオリゴデンドロサイトに伝搬すれば、ある集団の神経軸索の伝導速度は高められ、それらが送られるシナプス側において、非常に高い同期性を持つことになる。これは特定の情報の伝達効率を集団的に高めるのに有効な方法であり、これまでに考えられてきたシナプスにおける伝達効率促進とはまったく質の異なったメカニズムである。

ミクログリア(microglia)の名称は、この細胞より先に同定されたアストロサイトや、ほぼ同時に発見されたオリゴデンドロサイトに類似の細胞でありながらサイズが小さいことから単純に命名されたものと思われる。見かけの形態の特徴は小さいことと、突起が少ないことであるが、リオ-オルテガは発見の早い段階にこの細胞にはさらに重要な形態変化があることを発見している。正常な脳の中でのミクログリアは突起を伸ばした形だが、周辺に何らかの障害が生ずると、突起を縮め、細胞体部分が大きくなる「活性化型」にかわり、やがて、アメーバ状に形を変えて、障害部周辺を活発に動き回るようになるのだ（図12）。

　ミクログリアがリオ・オルテガによって第三の脳細胞としてオリゴデンドロサイトと共に発見されたのは1932年であるが、その後その性質はごく最近になるまでほとんど解明されないままになっていた（図13）。実は、20世紀初頭、アルツハイマー（Alois Arzheimer）や彼の同時代の病理学者達は神経変性が生じている部位に突起のないアメーバ状の細胞が多数浸潤していることに気づいていた。これらは顆粒細胞（granule cells）とか格子細胞(lattice cells)と呼ばれ、当時は認識されていたアストロサイトとは別ものであり、神経疾患部位に出現する細胞と認識していた。この姿は損傷部位に浸潤している細胞であり、この姿が誤解されて、障害の犯人扱いされることがあった。しかし、脳という閉鎖空間では死んだ細胞を素早く片付けることが必須であり、その意味で、極めて重要な機能である。

　ところが、その救助がすでに間に合わない状態である場合にミクログリアはアメーバ状に形を変えて、その場に移動する。そして、損傷を受けた細胞を貪食する。この時、貪食する必要のある死んだ細胞を見つけ出しているのだ。これが成り立つためには、死にかかった細胞から出される信号を認知する必要がある。実はミクログリアにはもう一つプリン受容体、P2Y6が存在している。この受容体は不思議なことに、ATPやADPには反応しないのだ。発見以後しばらくはその役目が不明であったが、やがて、P2Y6を活性化するのはウリジン二リン酸（UDP）であることが明らかにされた<ref><pubmed>19262132</pubmed></ref>。。UDPはやたらに細胞外に遊離される分子ではない。死にかかった細胞からごく少量遊離されるだけである。P2Y6受容体がUDPで刺激されると、ミクログリアのアメーバ運動が活性化され貪食機能が活性化される。こうして、貪食能が高まったミクログリアが周辺に分布する細胞のすべてを貪食するのはない。もう一つ条件がある。死んで細胞膜が壊れた時に、提示される膜成分のリン脂質の成分であるホスファチジルセリン(phosphatidylserine)である。これを提示していることを認識して、その細胞のみを貪食するのだ。このホスファチジルセリンは「私を食べて信号、Eat me signal」なのである<ref><pubmed>3464483</pubmed></ref>（図14）。ミクログリアは単なる破壊者でも、無差別な掃除係でもない。非常に高度な認識機能を備えた、環境整備係として機能していることがわかる。

　図15aに示すように、痛覚や触覚に関わる知覚神経信号は脊髄後根から脊髄後角に入力し、そこで、二次知覚ニューロンに乗り換える。このシナプス部位には知覚神経からの側抑制(lateral inhibition)回路が組み込まれており、過剰な入力を和らげている。皮膚に障害が受けた時に痛みは比較的短い時間で和らぐのはこの仕組みによる。この回路にはGABAを伝達物質とする抑制性介在ニューロンが関与している（図15A)。