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中畑義久、稲田浩之、加藤剛、鍋倉淳一

''自然科学研究機構生理学研究所''

DOI：<selfdoi />　~~原稿受付日：2012年12月20日　原稿完成日：2015年4月13日~~

DOI：<selfdoi />　原稿受付日：2012年12月20日　原稿完成日：2015年月日

担当編集委員：[http://researchmap.jp/michisukeyuzaki 柚崎通介]（慶應義塾大学医学部生理学）

</div>

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===シナプス後部===

[[image:抑制性シナプス2.png|thumb|350px|'''図2．抑制性シナプスを構成する分子''' （[[GABA]]：[[γアミノ酪酸]]、[[GAD67]]：[[グルタミン酸脱炭酸酵素67]]、[[GAD65]]：[[グルタミン酸脱炭酸酵素65]]、[[VIAAT]]（[[VGAT]]）：[[小胞抑制性アミノ酸輸送体]]（[[小胞GABA輸送体]]）、[[SHMT]]：[[セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ]])]]

[[image:抑制性シナプス2.png|thumb|350px|'''図2．抑制性シナプスを構成する分子''' （GABA：ガンマアミノ酪酸、GAD67：グルタミン酸脱炭酸酵素67、GAD65：グルタミン酸脱炭酸酵素65、VIAAT（VGAT）：小胞抑制性アミノ酸輸送体（小胞GABA輸送体）、SHMT：セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ)]]

シナプス前終末から[[開口放出]]されたGABAやグリシンなどの神経伝達物質は、シナプス後膜に存在する[[GABAA受容体|GABAA受容体]]および[[グリシン受容体]]に結合する（図２）。いずれも[[塩化物イオンチャネル]]に共役したイオンチャネル型受容体であり、活性化に伴って塩化物イオンの[[透過性]]（コンダクタンス）注2を上昇させる。これらは各々複数のサブタイプを持っている<ref name=ref18><pubmed>7516126</pubmed></ref> <ref name=ref19><pubmed>15383648</pubmed></ref>。

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== 生理機能 ==

===イオンチャネル型受容体を介した抑制機構===

====~~GABA~~A受容体／グリシン受容体を介した抑制====

====・GABAA受容体／グリシン受容体を介した抑制====

神経終末から放出されたGABAやグリシンによって、それぞれに対応した[[イオンチャネル型受容体]]であるGABAA受容体およびグリシン受容体が活性化し、受容体内部のチャネルが開口する。これによって、塩化物イオンの透過性が上昇すると、負の電荷をもつ塩化物イオンが細胞内に流入し、膜電位の過分極作用をもたらす。通常、[[哺乳類]]の成体における細胞外塩化物イオン濃度はおよそ150 mMであるのに対し、細胞内はおよそ10 mM程度である<ref name=ref27><pubmed>7528790</pubmed></ref> <ref name=ref28><pubmed>10191302</pubmed></ref>。そのため、通常塩化物イオンの[[平衡電位]]は-70～-80 mV付近であり、[[静止膜電位]]よりも僅かにマイナス側にある。このように、膜電位が静止電位付近の場合には電位勾配が小さく、GABAA受容体やグリシン受容体の活性化によってチャネルの透過性が上昇しても、細胞内へ塩化物イオンの大量流入は生じない。その上、[[短絡効果]]（後述）も相まって、膜電位に与える影響は比較的小さい。しかし、興奮性入力によって膜が脱分極している状況では、塩化物イオンの電位勾配が大きくなり、より多くの塩化物イオンが細胞内へ流入することから、膜電位は静止電位付近へ引き戻される。その結果、興奮性の入力によって生じた[[脱分極]]が減弱し、活動電位の発生を抑制する。

====~~発達期および傷害回復期におけるGABA・グリシンに対する応答変化~~====

====・発達期および傷害回復期におけるGABA・グリシンに対する応答変化====

[[image:抑制性シナプス3.png|thumb|350px|'''~~図3．発達に伴う細胞内塩化物イオン濃度とGABA応答の変化~~''' 発達に伴って[[Na+-K+-Cl-共輸送体1|Na+-K+-Cl-共輸送体1]]([[NKCC1]]) による塩化物イオン（Cl-）の細胞内汲み入れが減少する一方、[[K+-Cl-共輸送体2|K+-Cl-共輸送体2]]([[KCC2]]) による細胞外への汲み出しが増加する。そのため、[[GABAA受容体|GABAA受容体]]の活性化は、未成熟な神経細胞において細胞外へ[[塩化物イオン]]の流出をもたらし、[[脱分極]]応答となる。一方、成熟した神経細胞では細胞内への塩化物イオンの流入を引き起こし、[[過分極]]応答となる。（<ref name=ref30><pubmed>17928584</pubmed></ref>~~を改変）~~]]

[[image:抑制性シナプス3.png|thumb|350px|'''図3．発達に伴うGABA応答の変化''' （<ref name=ref30><pubmed> 17928584</pubmed></ref>より　'''※使用許諾未取得''']]

GABAA受容体やグリシン受容体のチャネルを流れる塩化物イオンの向きと量は、細胞内外における塩化物イオンの[[濃度勾配]]と[[膜電位]]に依存している<ref name=ref29><pubmed>11733521</pubmed></ref>。そのため、細胞内塩化物イオン濃度が高い状態である幼若期のニューロンでは、GABAA受容体（もしくはグリシン受容体）の活性化に伴って塩化物イオンの流出をもたらし、[[脱分極]]することも知られている<ref name=ref30 />（図3）。

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　つまり、GABAもしくはグリシン作動性入力が標的細胞に対して抑制性もしくは興奮性のいずれの作用をもたらすどうかは、標的細胞内の塩化物イオン濃度に依存している。そのため、GABAやグリシン作動性シナプスであっても、幼若期や傷害回復期においては、必ずしも抑制作用を持つシナプスではない。

====~~短絡効果~~====

====・短絡効果====

シナプス後細胞の興奮性を抑えるメカニズムとして、短絡効果（シャント効果）も知られている<ref name=ref37><pubmed>1381418</pubmed></ref>。抑制性入力によってGABAA受容体やグリシン受容体が活性化すると、それらのチャネルの[[コンダクタンス]]が大きくなり、[[膜抵抗]]が局所的に減少する。すると、[[wikipedia:ja:オームの法則|オームの法則]]に従って電流の変化量に対する電位の変化量が低下する。その結果、（仮に塩化物イオンの平衡電位が静止膜電位付近のため、抑制性シナプス入力が過分極をもたらさない場合であっても、）近傍の興奮性シナプスでは[[興奮性シナプス後電位]]（[[EPSP]]）の振幅が減少し、結果としてシナプス後細胞の興奮性が抑えられる。

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===長期増強と長期抑圧===

[[image:抑制性シナプス4.png|thumb|~~450px~~|'''~~図4．GABAの放出確率調節による抑制性LTP（iLTP）とLTD（iLTD）モデル~~''' ~~（A）[[内因性カンナビノイド]]（[[内因性カンナビノイド|eCB]]）を介したiLTD~~, ~~（B）[[脳由来神経栄養因子]]（[[BDNF]]）を介したiLTP~~, ~~（C）[[一酸化窒素]]（[[NO]]）を介したiLTP~~, （D）前シナプスの[[NMDA型グルタミン酸受容体]]を介したiLTDおよびiLTP （[[mGluR]]-I：グループ１[[代謝型グルタミン酸受容体]]、[[ホスホリパーゼC|PLC]]：[[ホスホリパーゼC]]、[[DAG]]：[[ジアシルグリセロール]]、[[ジアシルグリセロールリパーゼ|DGL]]：[[ジアシルグリセロールリパーゼ]]、[[2-AG]]：[[2-アラキドノイルグリセロール]]、[[CB1R]]：[[カンナビノイド受容体I型]]、[[VGCC]]：[[電位依存性カルシウムチャネル]]、[[PKA]]：[[プロテインキナーゼA]]、[[カルシニューリン |CaN]]：[[カルシニューリン]]、[[RIM1α]]：[[Rab3相互作用分子1α]]、[[TrkB受容体]]：[[脳由来神経栄養因子受容体]]、[[NOS]]：[[一酸化窒素合成酵素]]、[[グアニル酸シクラーゼ|GC]]：[[グアニル酸シクラーゼ]]、[[cGMP]]：[[環状グアノシン一リン酸]]）<ref name=ref55><pubmed>21334194</pubmed></ref>~~を改変~~]]

[[image:抑制性シナプス4.png|thumb|350px|'''図4．プレシナプスによる抑制性LTP（iLTP）とLTD（iLTD）モデル''' （a）内因性カンナビノイド（eCB）を介したiLTD, （b）脳由来神経成長因子（BDNF）を介したiLTP, （c）一酸化窒素（NO）を介したiLTP, （d）シナプス前部のNMDA型グルタミン酸受容体を介したiLTPおよびiLTD<ref name=ref55><pubmed>21334194</pubmed></ref>　'''※使用許諾未取得''']]

[[長期増強]]（[[long-term potentiation]]：[[LTP]]）と[[長期抑圧]]（[[long-term depression]]：[[LTD]]）は、刺激の頻度とタイミングによって、その後のシナプス伝達効率の変化が長時間に渡って持続する現象である。前者は伝達効率が上昇する一方、後者は伝達効率が減少する。このLTPとLTDは興奮性シナプスにおいてよく知られているが、抑制性シナプスにおいても生じることが報告されている（iLTP／iLTD）<ref name=ref50><pubmed>2882427</pubmed></ref> <ref name=ref51><pubmed>1729715</pubmed></ref> <ref name=ref52><pubmed>1313949</pubmed></ref> <ref name=ref53><pubmed>8103683</pubmed></ref>。いずれの現象についても、前シナプスと後シナプスそれぞれにおける様々な機序によって生じることが報告されている<ref name=ref54><pubmed>12392931</pubmed></ref>。前シナプスについては、[[内因性カンナビノイド]]（[[~~内因性カナビノイド|eCB]]）、[[脳由来神経栄養因子~~]]（[[BDNF]]）、[[一酸化窒素]]（[[NO]]）などの[[逆行性シグナル]]や神経前終末の[[NMDA型グルタミン酸受容体]]を介して、伝達物質の[[放出確率]]を調節するメカニズムが考えられている（図4）。

[[長期増強]]（[[long-term potentiation]]：[[LTP]]）と[[長期抑圧]]（[[long-term depression]]：[[LTD]]）は、刺激の頻度とタイミングによって、その後のシナプス伝達効率の変化が長時間に渡って持続する現象である。前者は伝達効率が上昇する一方、後者は伝達効率が減少する。このLTPとLTDは興奮性シナプスにおいてよく知られているが、抑制性シナプスにおいても生じることが報告されている（iLTP／iLTD）<ref name=ref50><pubmed>2882427</pubmed></ref> <ref name=ref51><pubmed>1729715</pubmed></ref> <ref name=ref52><pubmed>1313949</pubmed></ref> <ref name=ref53><pubmed>8103683</pubmed></ref>。いずれの現象についても、前シナプスと後シナプスそれぞれにおける様々な機序によって生じることが報告されている<ref name=ref54><pubmed>12392931</pubmed></ref>。前シナプスについては、[[内因性カンナビノイド]]、[[脳由来神経成長因子]]（[[BDNF]]）、[[一酸化窒素]]（[[NO]]）などの[[逆行性シグナル]]や神経前終末の[[NMDA型グルタミン酸受容体]]を介して、伝達物質の[[放出確率]]を調節するメカニズムが考えられている（図4）。

* '''内因性カンナビノイドを介したiLTD（図4A）''' シナプス後膜のグループI[[代謝型グルタミン酸受容体]]（mGluR-I）の活性化によって、内因性カンナビノイドである[[2-アラキドノイルグリセロール]]（[[2-AG]]）が産生、放出される。これにより抑制性シナプス前終末の[[カンナビノイド受容体]]I型（[[CB1R]]）が活性化すると、[[プロテインキナーゼA]]（[[PKA]]）活性が低下し、[[アクティブゾーン]]タンパク質である[[RIM1α]]（[[Rab3相互作用分子1α]]）の[[リン酸化]]が減少する。同時に、[[細胞内カルシウム]]上昇によって[[カルシニューリン]]（[[CaN]]）が活性化すると、RIM1αの[[脱リン酸化]]が促進され、結果的にRIM1α依存的なGABAの放出が減弱する。

一方、後シナプスについては、[[GABARAP]]など[[受容体]]の輸送に関わる分子やGABAA受容体自体の[[リン酸化]]‐[[脱リン酸化]]によって、シナプスにおける受容体の数や局在、イオン透過性などの構造的・機能的修飾が生じることが報告されている<ref name=ref55 />。また、この他にはKCC2やNKCC1などの細胞内塩化物イオン濃度調節機構への作用によって細胞内塩化物イオン濃度が変化し、その結果GABAやグリシンによる応答の振幅が変化することも示唆されている<ref name=ref56><pubmed>16837578</pubmed></ref>。

* '''脳由来神経栄養因子を介したiLTP（図4B）''' 細胞内のカルシウムイオン濃度上昇によってシナプス後細胞から脳由来神経栄養因子が放出される。それによりシナプス前終末に発現する[[TrkB受容体]]が活性化することで、GABA放出が増加する。また、シナプス後細胞におけるGABAB受容体の活性化は、細胞内カルシウムストアからのカルシウムイオンの放出を誘導する。

* '''一酸化窒素を介したiLTP（図4C） '''細胞内のカルシウム濃度上昇によって[[一酸化窒素合成酵素]]（[[NOS]]）が活性化し、一酸化窒素が産生される。細胞膜を透過したNOは、シナプス前終末の[[グアニル酸シクラーゼ]]（GC）に作用して[[環状グアノシン一リン酸]]（[[cGMP]]）を増加させ、その結果GABA放出を増加させる。一方、NOによるcGMPの上昇は、[[μオピオイド受容体]]（[[μOR]]）の活性化によって阻害される。

* '''前シナプスのNMDA型受容体を介したiLTDおよびiLTP（図4D）''' 抑制性神経前終末に発現したNMDA型グルタミン酸受容体の活性化は、細胞内カルシウム濃度を上昇させる。これによって、GABA放出の減弱（iLTD）、あるいはプロテインキナーゼA（PKA）の活性化とアクティブゾーンタンパク質であるRab3相互作用分子１α（RIM1α）のリン酸化を介してGABA放出の増強（iLTP）を誘導する。

一方、後シナプスについては、[[GABARAP]]など[[受容体]]の輸送に関わる分子やGABAA受容体自体の[[リン酸化]]‐[[脱リン酸化]]~~によって、シナプスにおける受容体の数や局在、[[イオン透過性]]などの構造的・機能的修飾が生じることが報告されている~~<ref name=ref55 />。また、この他には[[KCC2]]や[[NKCC1]]などの細胞内塩化物イオン濃度調節機構への作用によって細胞内塩化物イオン濃度が変化し、その結果GABAやグリシンによる応答の振幅が変化することも示唆されている<ref name=ref56><pubmed>16837578</pubmed></ref>。

==シナプス外受容体による持続性抑制==

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 <font size="+1">中畑 義久、稲田 浩之、加藤 剛、鍋倉 淳一</font><br>
 ''自然科学研究機構生理学研究所''<br>
-DOI：<selfdoi />　原稿受付日：2012年12月20日　原稿完成日：2015年4月13日<br>
+DOI：<selfdoi />　原稿受付日：2012年12月20日　原稿完成日：2015年月日<br>
 担当編集委員：[http://researchmap.jp/michisukeyuzaki 柚崎 通介]（慶應義塾大学 医学部生理学）<br>
 </div>
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 ===シナプス後部===
-[[image:抑制性シナプス2.png|thumb|350px|'''図2．抑制性シナプスを構成する分子'''<br>（[[GABA]]：[[&gamma;アミノ酪酸]]、[[GAD67]]：[[グルタミン酸脱炭酸酵素67]]、[[GAD65]]：[[グルタミン酸脱炭酸酵素65]]、[[VIAAT]]（[[VGAT]]）：[[小胞抑制性アミノ酸輸送体]]（[[小胞GABA輸送体]]）、[[SHMT]]：[[セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ]])]]
+[[image:抑制性シナプス2.png|thumb|350px|'''図2．抑制性シナプスを構成する分子'''<br>（GABA：ガンマアミノ酪酸、GAD67：グルタミン酸脱炭酸酵素67、GAD65：グルタミン酸脱炭酸酵素65、VIAAT（VGAT）：小胞抑制性アミノ酸輸送体（小胞GABA輸送体）、SHMT：セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ)]]
 　シナプス前終末から[[開口放出]]されたGABAやグリシンなどの神経伝達物質は、シナプス後膜に存在する[[GABAA受容体|GABA<sub>A</sub>受容体]]および[[グリシン受容体]]に結合する（図２）。いずれも[[塩化物イオンチャネル]]に共役したイオンチャネル型受容体であり、活性化に伴って塩化物イオンの[[透過性]]（コンダクタンス）<sup>注2</sup>を上昇させる。これらは各々複数のサブタイプを持っている<ref name=ref18><pubmed>7516126</pubmed></ref> <ref name=ref19><pubmed>15383648</pubmed></ref>。
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 == 生理機能 ==
 ===イオンチャネル型受容体を介した抑制機構===
-====GABA<sub>A</sub>受容体／グリシン受容体を介した抑制====
+====・GABA<sub>A</sub>受容体／グリシン受容体を介した抑制====
 　神経終末から放出されたGABAやグリシンによって、それぞれに対応した[[イオンチャネル型受容体]]であるGABA<sub>A</sub>受容体およびグリシン受容体が活性化し、受容体内部のチャネルが開口する。これによって、塩化物イオンの透過性が上昇すると、負の電荷をもつ塩化物イオンが細胞内に流入し、膜電位の過分極作用をもたらす。通常、[[哺乳類]]の成体における細胞外塩化物イオン濃度はおよそ150 mMであるのに対し、細胞内はおよそ10 mM程度である<ref name=ref27><pubmed>7528790</pubmed></ref> <ref name=ref28><pubmed>10191302</pubmed></ref>。そのため、通常塩化物イオンの[[平衡電位]]は-70～-80 mV付近であり、[[静止膜電位]]よりも僅かにマイナス側にある。このように、膜電位が静止電位付近の場合には電位勾配が小さく、GABA<sub>A</sub>受容体やグリシン受容体の活性化によってチャネルの透過性が上昇しても、細胞内へ塩化物イオンの大量流入は生じない。その上、[[短絡効果]]（後述）も相まって、膜電位に与える影響は比較的小さい。しかし、興奮性入力によって膜が脱分極している状況では、塩化物イオンの電位勾配が大きくなり、より多くの塩化物イオンが細胞内へ流入することから、膜電位は静止電位付近へ引き戻される。その結果、興奮性の入力によって生じた[[脱分極]]が減弱し、活動電位の発生を抑制する。
-====発達期および傷害回復期におけるGABA・グリシンに対する応答変化====
+====・発達期および傷害回復期におけるGABA・グリシンに対する応答変化====
-[[image:抑制性シナプス3.png|thumb|350px|'''図3．発達に伴う細胞内塩化物イオン濃度とGABA応答の変化'''<br>発達に伴って[[Na+-K+-Cl-共輸送体1|Na<sup>+</sup>-K<sup>+</sup>-Cl<sup>-</sup>共輸送体1]]([[NKCC1]]) による塩化物イオン（Cl<sup>-</sup>）の細胞内汲み入れが減少する一方、[[K+-Cl-共輸送体2|K<sup>+</sup>-Cl<sup>-</sup>共輸送体2]]([[KCC2]]) による細胞外への汲み出しが増加する。そのため、[[GABAA受容体|GABA<sub>A</sub>受容体]]の活性化は、未成熟な神経細胞において細胞外へ[[塩化物イオン]]の流出をもたらし、[[脱分極]]応答となる。一方、成熟した神経細胞では細胞内への塩化物イオンの流入を引き起こし、[[過分極]]応答となる。（<ref name=ref30><pubmed>17928584</pubmed></ref>を改変）]]
+[[image:抑制性シナプス3.png|thumb|350px|'''図3．発達に伴うGABA応答の変化'''<br>（<ref name=ref30><pubmed>    17928584</pubmed></ref>より　'''※使用許諾未取得''']]
 　GABA<sub>A</sub>受容体やグリシン受容体のチャネルを流れる塩化物イオンの向きと量は、細胞内外における塩化物イオンの[[濃度勾配]]と[[膜電位]]に依存している<ref name=ref29><pubmed>11733521</pubmed></ref>。そのため、細胞内塩化物イオン濃度が高い状態である幼若期のニューロンでは、GABA<sub>A</sub>受容体（もしくはグリシン受容体）の活性化に伴って塩化物イオンの流出をもたらし、[[脱分極]]することも知られている<ref name=ref30 />（図3）。
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 　つまり、GABAもしくはグリシン作動性入力が標的細胞に対して抑制性もしくは興奮性のいずれの作用をもたらすどうかは、標的細胞内の塩化物イオン濃度に依存している。そのため、GABAやグリシン作動性シナプスであっても、幼若期や傷害回復期においては、必ずしも抑制作用を持つシナプスではない。
-====短絡効果====
+====・短絡効果====
 　シナプス後細胞の興奮性を抑えるメカニズムとして、短絡効果（シャント効果） も知られている<ref name=ref37><pubmed>1381418</pubmed></ref>。抑制性入力によってGABA<sub>A</sub>受容体やグリシン受容体が活性化すると、それらのチャネルの[[コンダクタンス]]が大きくなり、[[膜抵抗]]が局所的に減少する。すると、[[wikipedia:ja:オームの法則|オームの法則]]に従って電流の変化量に対する電位の変化量が低下する。その結果、（仮に塩化物イオンの平衡電位が静止膜電位付近のため、抑制性シナプス入力が過分極をもたらさない場合であっても、）近傍の興奮性シナプスでは[[興奮性シナプス後電位]]（[[EPSP]]）の振幅が減少し、結果としてシナプス後細胞の興奮性が抑えられる。
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 ===長期増強と長期抑圧===
-[[image:抑制性シナプス4.png|thumb|450px|'''図4．GABAの放出確率調節による抑制性LTP（iLTP）とLTD（iLTD）モデル'''<br>（A）[[内因性カンナビノイド]]（[[内因性カンナビノイド|eCB]]）を介したiLTD, （B）[[脳由来神経栄養因子]]（[[BDNF]]）を介したiLTP, （C）[[一酸化窒素]]（[[NO]]）を介したiLTP, （D）前シナプスの[[NMDA型グルタミン酸受容体]]を介したiLTDおよびiLTP<br>（[[mGluR]]-I：グループ１[[代謝型グルタミン酸受容体]]、[[ホスホリパーゼC|PLC]]：[[ホスホリパーゼC]]、[[DAG]]：[[ジアシルグリセロール]]、[[ジアシルグリセロールリパーゼ|DGL]]：[[ジアシルグリセロールリパーゼ]]、[[2-AG]]：[[2-アラキドノイルグリセロール]]、[[CB1R]]：[[カンナビノイド受容体I型]]、[[VGCC]]：[[電位依存性カルシウムチャネル]]、[[PKA]]：[[プロテインキナーゼA]]、[[カルシニューリン |CaN]]：[[カルシニューリン]]、[[RIM1α]]：[[Rab3相互作用分子1α]]、[[TrkB受容体]]：[[脳由来神経栄養因子受容体]]、[[NOS]]：[[一酸化窒素合成酵素]]、[[グアニル酸シクラーゼ|GC]]：[[グアニル酸シクラーゼ]]、[[cGMP]]：[[環状グアノシン一リン酸]]）<ref name=ref55><pubmed>21334194</pubmed></ref>を改変]]
+[[image:抑制性シナプス4.png|thumb|350px|'''図4．プレシナプスによる抑制性LTP（iLTP）とLTD（iLTD）モデル'''<br>（a）内因性カンナビノイド（eCB）を介したiLTD, （b）脳由来神経成長因子（BDNF）を介したiLTP, （c）一酸化窒素（NO）を介したiLTP, （d）シナプス前部のNMDA型グルタミン酸受容体を介したiLTPおよびiLTD<ref name=ref55><pubmed>21334194</pubmed></ref>　'''※使用許諾未取得''']]
-　[[長期増強]]（[[long-term potentiation]]：[[LTP]]）と[[長期抑圧]]（[[long-term depression]]：[[LTD]]）は、刺激の頻度とタイミングによって、その後のシナプス伝達効率の変化が長時間に渡って持続する現象である。前者は伝達効率が上昇する一方、後者は伝達効率が減少する。このLTPとLTDは興奮性シナプスにおいてよく知られているが、抑制性シナプスにおいても生じることが報告されている（iLTP／iLTD）<ref name=ref50><pubmed>2882427</pubmed></ref> <ref name=ref51><pubmed>1729715</pubmed></ref> <ref name=ref52><pubmed>1313949</pubmed></ref> <ref name=ref53><pubmed>8103683</pubmed></ref>。いずれの現象についても、前シナプスと後シナプスそれぞれにおける様々な機序によって生じることが報告されている<ref name=ref54><pubmed>12392931</pubmed></ref>。前シナプスについては、[[内因性カンナビノイド]]（[[内因性カナビノイド|eCB]]）、[[脳由来神経栄養因子]]（[[BDNF]]）、[[一酸化窒素]]（[[NO]]）などの[[逆行性シグナル]]や神経前終末の[[NMDA型グルタミン酸受容体]]を介して、伝達物質の[[放出確率]]を調節するメカニズムが考えられている（図4）。
+　[[長期増強]]（[[long-term potentiation]]：[[LTP]]）と[[長期抑圧]]（[[long-term depression]]：[[LTD]]）は、刺激の頻度とタイミングによって、その後のシナプス伝達効率の変化が長時間に渡って持続する現象である。前者は伝達効率が上昇する一方、後者は伝達効率が減少する。このLTPとLTDは興奮性シナプスにおいてよく知られているが、抑制性シナプスにおいても生じることが報告されている（iLTP／iLTD）<ref name=ref50><pubmed>2882427</pubmed></ref> <ref name=ref51><pubmed>1729715</pubmed></ref> <ref name=ref52><pubmed>1313949</pubmed></ref> <ref name=ref53><pubmed>8103683</pubmed></ref>。いずれの現象についても、前シナプスと後シナプスそれぞれにおける様々な機序によって生じることが報告されている<ref name=ref54><pubmed>12392931</pubmed></ref>。前シナプスについては、[[内因性カンナビノイド]]、[[脳由来神経成長因子]]（[[BDNF]]）、[[一酸化窒素]]（[[NO]]）などの[[逆行性シグナル]]や神経前終末の[[NMDA型グルタミン酸受容体]]を介して、伝達物質の[[放出確率]]を調節するメカニズムが考えられている（図4）。
-* '''内因性カンナビノイドを介したiLTD（図4A）'''<br />シナプス後膜のグループI[[代謝型グルタミン酸受容体]]（mGluR-I）の活性化によって、内因性カンナビノイドである[[2-アラキドノイルグリセロール]]（[[2-AG]]）が産生、放出される。これにより抑制性シナプス前終末の[[カンナビノイド受容体]]I型（[[CB1R]]）が活性化すると、[[プロテインキナーゼA]]（[[PKA]]）活性が低下し、[[アクティブゾーン]]タンパク質である[[RIM1&alpha;]]（[[Rab3相互作用分子1&alpha;]]）の[[リン酸化]]が減少する。同時に、[[細胞内カルシウム]]上昇によって[[カルシニューリン]]（[[CaN]]）が活性化すると、RIM1αの[[脱リン酸化]]が促進され、結果的にRIM1α依存的なGABAの放出が減弱する。
+　一方、後シナプスについては、[[GABARAP]]など[[受容体]]の輸送に関わる分子やGABA<sub>A</sub>受容体自体の[[リン酸化]]‐[[脱リン酸化]]によって、シナプスにおける受容体の数や局在、イオン透過性などの構造的・機能的修飾が生じることが報告されている<ref name=ref55 />。また、この他にはKCC2やNKCC1などの細胞内塩化物イオン濃度調節機構への作用によって細胞内塩化物イオン濃度が変化し、その結果GABAやグリシンによる応答の振幅が変化することも示唆されている<ref name=ref56><pubmed>16837578</pubmed></ref>。
-* '''脳由来神経栄養因子を介したiLTP（図4B）'''<br />細胞内のカルシウムイオン濃度上昇によってシナプス後細胞から脳由来神経栄養因子が放出される。それによりシナプス前終末に発現する[[TrkB受容体]]が活性化することで、GABA放出が増加する。また、シナプス後細胞におけるGABA<sub>B</sub>受容体の活性化は、細胞内カルシウムストアからのカルシウムイオンの放出を誘導する。
-* '''一酸化窒素を介したiLTP（図4C）<br />'''細胞内のカルシウム濃度上昇によって[[一酸化窒素合成酵素]]（[[NOS]]）が活性化し、一酸化窒素が産生される。細胞膜を透過したNOは、シナプス前終末の[[グアニル酸シクラーゼ]]（GC）に作用して[[環状グアノシン一リン酸]]（[[cGMP]]）を増加させ、その結果GABA放出を増加させる。一方、NOによるcGMPの上昇は、[[&mu;オピオイド受容体]]（[[μOR]]）の活性化によって阻害される。
-* '''前シナプスのNMDA型受容体を介したiLTDおよびiLTP（図4D）'''<br />抑制性神経前終末に発現したNMDA型グルタミン酸受容体の活性化は、細胞内カルシウム濃度を上昇させる。これによって、GABA放出の減弱（iLTD）、あるいはプロテインキナーゼA（PKA）の活性化とアクティブゾーンタンパク質であるRab3相互作用分子１α（RIM1α）のリン酸化を介してGABA放出の増強（iLTP）を誘導する。
-　一方、後シナプスについては、[[GABARAP]]など[[受容体]]の輸送に関わる分子やGABA<sub>A</sub>受容体自体の[[リン酸化]]‐[[脱リン酸化]]によって、シナプスにおける受容体の数や局在、[[イオン透過性]]などの構造的・機能的修飾が生じることが報告されている<ref name=ref55 />。また、この他には[[KCC2]]や[[NKCC1]]などの細胞内塩化物イオン濃度調節機構への作用によって細胞内塩化物イオン濃度が変化し、その結果GABAやグリシンによる応答の振幅が変化することも示唆されている<ref name=ref56><pubmed>16837578</pubmed></ref>。
 ==シナプス外受容体による持続性抑制==