「抑制性シナプス」の版間の差分

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中畑義久、稲田浩之、加藤剛、鍋倉淳一

''自然科学研究機構生理学研究所''

DOI：<selfdoi />　~~原稿受付日：2012年12月20日　原稿完成日：2015年4月13日~~

DOI：<selfdoi />　原稿受付日：2012年12月20日　原稿完成日：2015年月日

担当編集委員：[http://researchmap.jp/michisukeyuzaki 柚崎通介]（慶應義塾大学医学部生理学）

</div>

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===シナプス後部===

[[image:抑制性シナプス2.png|thumb|350px|'''図2．抑制性シナプスを構成する分子''' （[[GABA]]：[[γアミノ酪酸]]、[[GAD67]]：[[グルタミン酸脱炭酸酵素67]]、[[GAD65]]：[[グルタミン酸脱炭酸酵素65]]、[[VIAAT]]（[[VGAT]]）：[[小胞抑制性アミノ酸輸送体]]（[[小胞GABA輸送体]]）、[[SHMT]]：[[セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ]])]]

[[image:抑制性シナプス2.png|thumb|350px|'''図2．抑制性シナプスを構成する分子''' （GABA：ガンマアミノ酪酸、GAD67：グルタミン酸脱炭酸酵素67、GAD65：グルタミン酸脱炭酸酵素65、VIAAT（VGAT）：小胞抑制性アミノ酸輸送体（小胞GABA輸送体）、SHMT：セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ)]]

シナプス前終末から[[開口放出]]されたGABAやグリシンなどの神経伝達物質は、シナプス後膜に存在する[[GABAA受容体|GABAA受容体]]および[[グリシン受容体]]に結合する（図２）。いずれも[[塩化物イオンチャネル]]に共役したイオンチャネル型受容体であり、活性化に伴って塩化物イオンの[[透過性]]（コンダクタンス）注2を上昇させる。これらは各々複数のサブタイプを持っている<ref name=ref18><pubmed>7516126</pubmed></ref> <ref name=ref19><pubmed>15383648</pubmed></ref>。

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====発達期および傷害回復期におけるGABA・グリシンに対する応答変化====

[[image:抑制性シナプス3.png|thumb|350px|'''図3．発達に伴う細胞内塩化物イオン濃度とGABA応答の変化''' ~~発達に伴って[[Na+-K+-Cl-共輸送体1|Na~~+-K+-Cl-~~共輸送体1]]~~([[NKCC1]]) による塩化物イオン（Cl-~~）の細胞内汲み入れが減少する一方、[[K+-Cl-共輸送体2|K~~+-Cl-~~共輸送体2]]~~([[KCC2]]) ~~による細胞外への汲み出しが増加する。そのため、[[GABAA受容体|GABA~~A受容体]]の活性化は、未成熟な神経細胞において細胞外へ[[塩化物イオン]]の流出をもたらし、[[脱分極]]応答となる。一方、成熟した神経細胞では細胞内への塩化物イオンの流入を引き起こし、[[過分極]]応答となる。（<ref name=ref30><pubmed>17928584</pubmed></ref>~~を改変）~~]]

[[image:抑制性シナプス3.png|thumb|350px|'''図3．発達に伴う細胞内塩化物イオン濃度とGABA応答の変化'''

発達に伴ってNa+-K+-Cl-共輸送体１([[NKCC1]]) による塩化物イオン（Cl-）の細胞内汲み入れが減少する一方、K+-Cl-共輸送体２([[KCC2]]) による細胞外への汲み出しが増加する。そのため、GABAA受容体の活性化は、未成熟な神経細胞において細胞外へ塩化物イオンの流出をもたらし、脱分極応答となる。一方、成熟した神経細胞では細胞内への塩化物イオンの流入を引き起こし、過分極応答となる。（<ref name=ref30><pubmed>17928584</pubmed></ref>より）]]

GABAA受容体やグリシン受容体のチャネルを流れる塩化物イオンの向きと量は、細胞内外における塩化物イオンの[[濃度勾配]]と[[膜電位]]に依存している<ref name=ref29><pubmed>11733521</pubmed></ref>。そのため、細胞内塩化物イオン濃度が高い状態である幼若期のニューロンでは、GABAA受容体（もしくはグリシン受容体）の活性化に伴って塩化物イオンの流出をもたらし、[[脱分極]]することも知られている<ref name=ref30 />（図3）。

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===長期増強と長期抑圧===

[[image:抑制性シナプス4.png|thumb|450px|'''図4．GABAの放出確率調節による抑制性LTP（iLTP）とLTD（iLTD）モデル''' ~~（A）[[内因性カンナビノイド]]（[[内因性カンナビノイド|eCB]]）を介したiLTD~~, ~~（B）[[脳由来神経栄養因子]]（[[BDNF]]）を介したiLTP~~, ~~（C）[[一酸化窒素]]（[[NO]]）を介したiLTP~~, ~~（D）前シナプスの[[NMDA型グルタミン酸受容体]]を介したiLTDおよびiLTP~~ ~~（[[mGluR]]~~-I：グループ１[[代謝型グルタミン酸受容体]]、[[ホスホリパーゼC|PLC]]：[[ホスホリパーゼC]]、[[DAG]]：[[ジアシルグリセロール]]、[[ジアシルグリセロールリパーゼ|DGL]]：[[ジアシルグリセロールリパーゼ]]、[[2-~~AG]]：[[2~~-~~アラキドノイルグリセロール~~]]、[[~~CB1R~~]]：[[~~カンナビノイド受容体I型]]、[[VGCC~~]]：[[~~電位依存性カルシウムチャネル~~]]、[[~~PKA~~]]：[[~~プロテインキナーゼA]]、[[カルシニューリン |CaN~~]]：[[~~カルシニューリン~~]]、[[~~RIM1α]]：[[Rab3相互作用分子1α~~]]、[[~~TrkB受容体~~]]：[[~~脳由来神経栄養因子受容体~~]]、[[~~NOS~~]]：[[~~一酸化窒素合成酵素]]、[[グアニル酸シクラーゼ|GC~~]]：[[~~グアニル酸シクラーゼ~~]]、[[~~cGMP~~]]：[[~~環状グアノシン一リン酸]]）<ref name=ref55><pubmed>21334194</pubmed></ref>を改変~~]]

[[image:抑制性シナプス4.png|thumb|450px|'''図4．GABAの放出確率調節による抑制性LTP（iLTP）とLTD（iLTD）モデル''' （a）内因性カンナビノイド（eCB）を介したiLTD, （b）脳由来神経栄養因子（BDNF）を介したiLTP, （c）一酸化窒素（NO）を介したiLTP, （d）シナプス前部のNMDA型グルタミン酸受容体を介したiLTDおよびiLTP （mGluR-I：グループ１代謝型グルタミン酸受容体、PLC：ホスホリパーゼC、DAG：ジアシルグリセロール、DGL：ジアシルグリセロールリパーゼ、2-AG：2-アラキドノイルグリセロール、CB1R：カンナビノイド受容体I型、VGCC：電位依存性カルシウムチャネル、、PKA：プロテインキナーゼA、CaN：カルシニューリン、RIM1α：Rab3相互作用分子１α、TrkB受容体：脳由来神経栄養因子受容体、NOS：一酸化窒素合成酵素、GC：グアニル酸シクラーゼ、cGMP：環状グアノシン一リン酸）<ref name=ref55><pubmed>21334194</pubmed></ref>]]

[[長期増強]]（[[long-term potentiation]]：[[LTP]]）と[[長期抑圧]]（[[long-term depression]]：[[LTD]]）は、刺激の頻度とタイミングによって、その後のシナプス伝達効率の変化が長時間に渡って持続する現象である。前者は伝達効率が上昇する一方、後者は伝達効率が減少する。このLTPとLTDは興奮性シナプスにおいてよく知られているが、抑制性シナプスにおいても生じることが報告されている（iLTP／iLTD）<ref name=ref50><pubmed>2882427</pubmed></ref> <ref name=ref51><pubmed>1729715</pubmed></ref> <ref name=ref52><pubmed>1313949</pubmed></ref> <ref name=ref53><pubmed>8103683</pubmed></ref>。いずれの現象についても、前シナプスと後シナプスそれぞれにおける様々な機序によって生じることが報告されている<ref name=ref54><pubmed>12392931</pubmed></ref>。前シナプスについては、[[内因性カンナビノイド]]、[[脳由来神経栄養因子]]（[[BDNF]]）、[[一酸化窒素]]（[[NO]]）などの[[逆行性シグナル]]や神経前終末の[[NMDA型グルタミン酸受容体]]を介して、伝達物質の[[放出確率]]を調節するメカニズムが考えられている（図4）。

＜GABAの放出確率調節による抑制性LTP（iLTP）とLTD（iLTD）モデル（図4）＞

・内因性カンナビノイド（eCB）を介したiLTD

シナプス後膜のグループI代謝型グルタミン酸受容体（mGluR-I）の活性化によって、内因性カンナビノイドである2-アラキドノイルグリセロール（2-AG）が産生、放出される。これにより抑制性シナプス前終末のカンナビノイド受容体I型（CB1R）が活性化すると、プロテインキナーゼA（PKA）活性が低下し、アクティブゾーンタンパク質であるRIM1α（Rab3相互作用分子１α）のリン酸化が減少する。同時に、細胞内カルシウム上昇によってカルシニューリン（CaN）が活性化すると、RIM1αの脱リン酸化が促進され、結果的にRIM1α依存的なGABAの放出が減弱する。

・脳由来神経栄養因子（BDNF）を介したiLTP

細胞内のカルシウムイオン濃度上昇によってシナプス後細胞から脳由来神経栄養因子（BDNF）が放出される。それによりシナプス前終末に発現するTrkB受容体が活性化することで、GABA放出が増加する。また、シナプス後細胞におけるGABAB受容体の活性化は、細胞内カルシウムストアからのカルシウムイオンの放出を誘導する。

[[長期増強]]（[[long-term potentiation]]：[[LTP]]）と[[長期抑圧]]（[[long-term depression]]：[[LTD]]）は、刺激の頻度とタイミングによって、その後のシナプス伝達効率の変化が長時間に渡って持続する現象である。前者は伝達効率が上昇する一方、後者は伝達効率が減少する。このLTPとLTDは興奮性シナプスにおいてよく知られているが、抑制性シナプスにおいても生じることが報告されている（iLTP／iLTD）<ref name=ref50><pubmed>2882427</pubmed></ref> <ref name=ref51><pubmed>1729715</pubmed></ref> <ref name=ref52><pubmed>1313949</pubmed></ref> <ref name=ref53><pubmed>8103683</pubmed></ref>。いずれの現象についても、前シナプスと後シナプスそれぞれにおける様々な機序によって生じることが報告されている<ref name=ref54><pubmed>12392931</pubmed></ref>。前シナプスについては、[[内因性カンナビノイド]]（[[内因性カナビノイド|eCB]]）、[[脳由来神経栄養因子]]（[[BDNF]]）、[[一酸化窒素]]（[[NO]]）などの[[逆行性シグナル]]や神経前終末の[[NMDA型グルタミン酸受容体]]を介して、伝達物質の[[放出確率]]を調節するメカニズムが考えられている（図4）。

・一酸化窒素（NO）を介したiLTP

* '''内因性カンナビノイドを介したiLTD（図4A）''' シナプス後膜のグループI[[代謝型グルタミン酸受容体]]（mGluR-I）の活性化によって、内因性カンナビノイドである[[2-アラキドノイルグリセロール]]（[[2-AG]]）が産生、放出される。これにより抑制性シナプス前終末の[[カンナビノイド受容体]]I型（[[CB1R]]）が活性化すると、[[プロテインキナーゼA]]（[[PKA]]）活性が低下し、[[アクティブゾーン]]タンパク質である[[RIM1α]]（[[Rab3相互作用分子1α]]）の[[リン酸化]]が減少する。同時に、[[細胞内カルシウム]]上昇によって[[カルシニューリン]]（[[CaN]]）が活性化すると、RIM1αの[[脱リン酸化]]が促進され、結果的にRIM1α依存的なGABAの放出が減弱する。

細胞内のカルシウム濃度上昇によって一酸化窒素合成酵素（NOS）が活性化し、一酸化窒素（NO）が産生される。細胞膜を透過したNOは、シナプス前終末のグアニル酸シクラーゼ（GC）に作用してグアノシン一リン酸（cGMP）を増加させ、その結果GABA放出を増加させる。一方、NOによるcGMPの上昇は、ミューオピオイド受容体（μOR）の活性化によって阻害される。

* '''脳由来神経栄養因子を介したiLTP（図4B）''' 細胞内のカルシウムイオン濃度上昇によってシナプス後細胞から脳由来神経栄養因子が放出される。それによりシナプス前終末に発現する[[TrkB受容体]]が活性化することで、GABA放出が増加する。また、シナプス後細胞におけるGABAB受容体の活性化は、細胞内カルシウムストアからのカルシウムイオンの放出を誘導する。

・NMDA型受容体を介したiLTDおよびiLTP

* '''一酸化窒素を介したiLTP（図4C） '''細胞内のカルシウム濃度上昇によって[[一酸化窒素合成酵素]]（[[NOS]]）が活性化し、一酸化窒素が産生される。細胞膜を透過したNOは、シナプス前終末の[[グアニル酸シクラーゼ]]（GC）に作用して[[環状グアノシン一リン酸]]（[[cGMP]]）を増加させ、その結果GABA放出を増加させる。一方、NOによるcGMPの上昇は、[[μオピオイド受容体]]（[[μOR]]）の活性化によって阻害される。

抑制性神経前終末に発現したNMDA型受容体の活性化は、細胞内カルシウム濃度を上昇させる。これによって、GABA放出の減弱（iLTD）、あるいはプロテインキナーゼA（PKA）の活性化とアクティブゾーンタンパク質であるRab3相互作用分子１α（RIM1α）のリン酸化を介してGABA放出の増強（iLTP）を誘導する。

* '''前シナプスのNMDA型受容体を介したiLTDおよびiLTP（図4D）''' 抑制性神経前終末に発現したNMDA型グルタミン酸受容体の活性化は、細胞内カルシウム濃度を上昇させる。これによって、GABA放出の減弱（iLTD）、あるいはプロテインキナーゼA（PKA）の活性化とアクティブゾーンタンパク質であるRab3相互作用分子１α（RIM1α）のリン酸化を介してGABA放出の増強（iLTP）を誘導する。

一方、後シナプスについては、[[GABARAP]]など[[受容体]]の輸送に関わる分子やGABAA受容体自体の[[リン酸化]]‐[[脱リン酸化]]~~によって、シナプスにおける受容体の数や局在、[[イオン透過性]]などの構造的・機能的修飾が生じることが報告されている~~<ref name=ref55 />。また、この他には[[KCC2]]や[[NKCC1]]などの細胞内塩化物イオン濃度調節機構への作用によって細胞内塩化物イオン濃度が変化し、その結果GABAやグリシンによる応答の振幅が変化することも示唆されている<ref name=ref56><pubmed>16837578</pubmed></ref>。

一方、後シナプスについては、[[GABARAP]]など[[受容体]]の輸送に関わる分子やGABAA受容体自体の[[リン酸化]]‐[[脱リン酸化]]によって、シナプスにおける受容体の数や局在、イオン透過性などの構造的・機能的修飾が生じることが報告されている<ref name=ref55 />。また、この他にはKCC2やNKCC1などの細胞内塩化物イオン濃度調節機構への作用によって細胞内塩化物イオン濃度が変化し、その結果GABAやグリシンによる応答の振幅が変化することも示唆されている<ref name=ref56><pubmed>16837578</pubmed></ref>。

==シナプス外受容体による持続性抑制==

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 <font size="+1">中畑 義久、稲田 浩之、加藤 剛、鍋倉 淳一</font><br>
 ''自然科学研究機構生理学研究所''<br>
-DOI：<selfdoi />　原稿受付日：2012年12月20日　原稿完成日：2015年4月13日<br>
+DOI：<selfdoi />　原稿受付日：2012年12月20日　原稿完成日：2015年月日<br>
 担当編集委員：[http://researchmap.jp/michisukeyuzaki 柚崎 通介]（慶應義塾大学 医学部生理学）<br>
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 ===シナプス後部===
-[[image:抑制性シナプス2.png|thumb|350px|'''図2．抑制性シナプスを構成する分子'''<br>（[[GABA]]：[[&gamma;アミノ酪酸]]、[[GAD67]]：[[グルタミン酸脱炭酸酵素67]]、[[GAD65]]：[[グルタミン酸脱炭酸酵素65]]、[[VIAAT]]（[[VGAT]]）：[[小胞抑制性アミノ酸輸送体]]（[[小胞GABA輸送体]]）、[[SHMT]]：[[セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ]])]]
+[[image:抑制性シナプス2.png|thumb|350px|'''図2．抑制性シナプスを構成する分子'''<br>（GABA：ガンマアミノ酪酸、GAD67：グルタミン酸脱炭酸酵素67、GAD65：グルタミン酸脱炭酸酵素65、VIAAT（VGAT）：小胞抑制性アミノ酸輸送体（小胞GABA輸送体）、SHMT：セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ)]]
 　シナプス前終末から[[開口放出]]されたGABAやグリシンなどの神経伝達物質は、シナプス後膜に存在する[[GABAA受容体|GABA<sub>A</sub>受容体]]および[[グリシン受容体]]に結合する（図２）。いずれも[[塩化物イオンチャネル]]に共役したイオンチャネル型受容体であり、活性化に伴って塩化物イオンの[[透過性]]（コンダクタンス）<sup>注2</sup>を上昇させる。これらは各々複数のサブタイプを持っている<ref name=ref18><pubmed>7516126</pubmed></ref> <ref name=ref19><pubmed>15383648</pubmed></ref>。
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 ====発達期および傷害回復期におけるGABA・グリシンに対する応答変化====
-[[image:抑制性シナプス3.png|thumb|350px|'''図3．発達に伴う細胞内塩化物イオン濃度とGABA応答の変化'''<br>発達に伴って[[Na+-K+-Cl-共輸送体1|Na<sup>+</sup>-K<sup>+</sup>-Cl<sup>-</sup>共輸送体1]]([[NKCC1]]) による塩化物イオン（Cl<sup>-</sup>）の細胞内汲み入れが減少する一方、[[K+-Cl-共輸送体2|K<sup>+</sup>-Cl<sup>-</sup>共輸送体2]]([[KCC2]]) による細胞外への汲み出しが増加する。そのため、[[GABAA受容体|GABA<sub>A</sub>受容体]]の活性化は、未成熟な神経細胞において細胞外へ[[塩化物イオン]]の流出をもたらし、[[脱分極]]応答となる。一方、成熟した神経細胞では細胞内への塩化物イオンの流入を引き起こし、[[過分極]]応答となる。（<ref name=ref30><pubmed>17928584</pubmed></ref>を改変）]]
+[[image:抑制性シナプス3.png|thumb|350px|'''図3．発達に伴う細胞内塩化物イオン濃度とGABA応答の変化'''<br>
+発達に伴ってNa<sup>+</sup>-K<sup>+</sup>-Cl<sup>-</sup>共輸送体１([[NKCC1]]) による塩化物イオン（Cl<sup>-</sup>）の細胞内汲み入れが減少する一方、K<sup>+</sup>-Cl<sup>-</sup>共輸送体２([[KCC2]]) による細胞外への汲み出しが増加する。そのため、GABA<sub>A</sub>受容体の活性化は、未成熟な神経細胞において細胞外へ塩化物イオンの流出をもたらし、脱分極応答となる。一方、成熟した神経細胞では細胞内への塩化物イオンの流入を引き起こし、過分極応答となる。（<ref name=ref30><pubmed>17928584</pubmed></ref>より）]]
 　GABA<sub>A</sub>受容体やグリシン受容体のチャネルを流れる塩化物イオンの向きと量は、細胞内外における塩化物イオンの[[濃度勾配]]と[[膜電位]]に依存している<ref name=ref29><pubmed>11733521</pubmed></ref>。そのため、細胞内塩化物イオン濃度が高い状態である幼若期のニューロンでは、GABA<sub>A</sub>受容体（もしくはグリシン受容体）の活性化に伴って塩化物イオンの流出をもたらし、[[脱分極]]することも知られている<ref name=ref30 />（図3）。
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 ===長期増強と長期抑圧===
-[[image:抑制性シナプス4.png|thumb|450px|'''図4．GABAの放出確率調節による抑制性LTP（iLTP）とLTD（iLTD）モデル'''<br>（A）[[内因性カンナビノイド]]（[[内因性カンナビノイド|eCB]]）を介したiLTD, （B）[[脳由来神経栄養因子]]（[[BDNF]]）を介したiLTP, （C）[[一酸化窒素]]（[[NO]]）を介したiLTP, （D）前シナプスの[[NMDA型グルタミン酸受容体]]を介したiLTDおよびiLTP<br>（[[mGluR]]-I：グループ１[[代謝型グルタミン酸受容体]]、[[ホスホリパーゼC|PLC]]：[[ホスホリパーゼC]]、[[DAG]]：[[ジアシルグリセロール]]、[[ジアシルグリセロールリパーゼ|DGL]]：[[ジアシルグリセロールリパーゼ]]、[[2-AG]]：[[2-アラキドノイルグリセロール]]、[[CB1R]]：[[カンナビノイド受容体I型]]、[[VGCC]]：[[電位依存性カルシウムチャネル]]、[[PKA]]：[[プロテインキナーゼA]]、[[カルシニューリン |CaN]]：[[カルシニューリン]]、[[RIM1α]]：[[Rab3相互作用分子1α]]、[[TrkB受容体]]：[[脳由来神経栄養因子受容体]]、[[NOS]]：[[一酸化窒素合成酵素]]、[[グアニル酸シクラーゼ|GC]]：[[グアニル酸シクラーゼ]]、[[cGMP]]：[[環状グアノシン一リン酸]]）<ref name=ref55><pubmed>21334194</pubmed></ref>を改変]]
+[[image:抑制性シナプス4.png|thumb|450px|'''図4．GABAの放出確率調節による抑制性LTP（iLTP）とLTD（iLTD）モデル'''<br>（a）内因性カンナビノイド（eCB）を介したiLTD, （b）脳由来神経栄養因子（BDNF）を介したiLTP, （c）一酸化窒素（NO）を介したiLTP, （d）シナプス前部のNMDA型グルタミン酸受容体を介したiLTDおよびiLTP<br>（mGluR-I：グループ１代謝型グルタミン酸受容体、PLC：ホスホリパーゼC、DAG：ジアシルグリセロール、DGL：ジアシルグリセロールリパーゼ、2-AG：2-アラキドノイルグリセロール、CB1R：カンナビノイド受容体I型、VGCC：電位依存性カルシウムチャネル、、PKA：プロテインキナーゼA、CaN：カルシニューリン、RIM1α：Rab3相互作用分子１α、TrkB受容体：脳由来神経栄養因子受容体、NOS：一酸化窒素合成酵素、GC：グアニル酸シクラーゼ、cGMP：環状グアノシン一リン酸）<ref name=ref55><pubmed>21334194</pubmed></ref>]]
+　[[長期増強]]（[[long-term potentiation]]：[[LTP]]）と[[長期抑圧]]（[[long-term depression]]：[[LTD]]）は、刺激の頻度とタイミングによって、その後のシナプス伝達効率の変化が長時間に渡って持続する現象である。前者は伝達効率が上昇する一方、後者は伝達効率が減少する。このLTPとLTDは興奮性シナプスにおいてよく知られているが、抑制性シナプスにおいても生じることが報告されている（iLTP／iLTD）<ref name=ref50><pubmed>2882427</pubmed></ref> <ref name=ref51><pubmed>1729715</pubmed></ref> <ref name=ref52><pubmed>1313949</pubmed></ref> <ref name=ref53><pubmed>8103683</pubmed></ref>。いずれの現象についても、前シナプスと後シナプスそれぞれにおける様々な機序によって生じることが報告されている<ref name=ref54><pubmed>12392931</pubmed></ref>。前シナプスについては、[[内因性カンナビノイド]]、[[脳由来神経栄養因子]]（[[BDNF]]）、[[一酸化窒素]]（[[NO]]）などの[[逆行性シグナル]]や神経前終末の[[NMDA型グルタミン酸受容体]]を介して、伝達物質の[[放出確率]]を調節するメカニズムが考えられている（図4）。
+＜GABAの放出確率調節による抑制性LTP（iLTP）とLTD（iLTD）モデル（図4）＞
+・内因性カンナビノイド（eCB）を介したiLTD
+シナプス後膜のグループI代謝型グルタミン酸受容体（mGluR-I）の活性化によって、内因性カンナビノイドである2-アラキドノイルグリセロール（2-AG）が産生、放出される。これにより抑制性シナプス前終末のカンナビノイド受容体I型（CB1R）が活性化すると、プロテインキナーゼA（PKA）活性が低下し、アクティブゾーンタンパク質であるRIM1α（Rab3相互作用分子１α）のリン酸化が減少する。同時に、細胞内カルシウム上昇によってカルシニューリン（CaN）が活性化すると、RIM1αの脱リン酸化が促進され、結果的にRIM1α依存的なGABAの放出が減弱する。
+・脳由来神経栄養因子（BDNF）を介したiLTP
+細胞内のカルシウムイオン濃度上昇によってシナプス後細胞から脳由来神経栄養因子（BDNF）が放出される。それによりシナプス前終末に発現するTrkB受容体が活性化することで、GABA放出が増加する。また、シナプス後細胞におけるGABAB受容体の活性化は、細胞内カルシウムストアからのカルシウムイオンの放出を誘導する。
-　[[長期増強]]（[[long-term potentiation]]：[[LTP]]）と[[長期抑圧]]（[[long-term depression]]：[[LTD]]）は、刺激の頻度とタイミングによって、その後のシナプス伝達効率の変化が長時間に渡って持続する現象である。前者は伝達効率が上昇する一方、後者は伝達効率が減少する。このLTPとLTDは興奮性シナプスにおいてよく知られているが、抑制性シナプスにおいても生じることが報告されている（iLTP／iLTD）<ref name=ref50><pubmed>2882427</pubmed></ref> <ref name=ref51><pubmed>1729715</pubmed></ref> <ref name=ref52><pubmed>1313949</pubmed></ref> <ref name=ref53><pubmed>8103683</pubmed></ref>。いずれの現象についても、前シナプスと後シナプスそれぞれにおける様々な機序によって生じることが報告されている<ref name=ref54><pubmed>12392931</pubmed></ref>。前シナプスについては、[[内因性カンナビノイド]]（[[内因性カナビノイド|eCB]]）、[[脳由来神経栄養因子]]（[[BDNF]]）、[[一酸化窒素]]（[[NO]]）などの[[逆行性シグナル]]や神経前終末の[[NMDA型グルタミン酸受容体]]を介して、伝達物質の[[放出確率]]を調節するメカニズムが考えられている（図4）。
+・一酸化窒素（NO）を介したiLTP
-* '''内因性カンナビノイドを介したiLTD（図4A）'''<br />シナプス後膜のグループI[[代謝型グルタミン酸受容体]]（mGluR-I）の活性化によって、内因性カンナビノイドである[[2-アラキドノイルグリセロール]]（[[2-AG]]）が産生、放出される。これにより抑制性シナプス前終末の[[カンナビノイド受容体]]I型（[[CB1R]]）が活性化すると、[[プロテインキナーゼA]]（[[PKA]]）活性が低下し、[[アクティブゾーン]]タンパク質である[[RIM1&alpha;]]（[[Rab3相互作用分子1&alpha;]]）の[[リン酸化]]が減少する。同時に、[[細胞内カルシウム]]上昇によって[[カルシニューリン]]（[[CaN]]）が活性化すると、RIM1αの[[脱リン酸化]]が促進され、結果的にRIM1α依存的なGABAの放出が減弱する。
+細胞内のカルシウム濃度上昇によって一酸化窒素合成酵素（NOS）が活性化し、一酸化窒素（NO）が産生される。細胞膜を透過したNOは、シナプス前終末のグアニル酸シクラーゼ（GC）に作用してグアノシン一リン酸（cGMP）を増加させ、その結果GABA放出を増加させる。一方、NOによるcGMPの上昇は、ミューオピオイド受容体（μOR）の活性化によって阻害される。
-* '''脳由来神経栄養因子を介したiLTP（図4B）'''<br />細胞内のカルシウムイオン濃度上昇によってシナプス後細胞から脳由来神経栄養因子が放出される。それによりシナプス前終末に発現する[[TrkB受容体]]が活性化することで、GABA放出が増加する。また、シナプス後細胞におけるGABA<sub>B</sub>受容体の活性化は、細胞内カルシウムストアからのカルシウムイオンの放出を誘導する。
+・NMDA型受容体を介したiLTDおよびiLTP
-* '''一酸化窒素を介したiLTP（図4C）<br />'''細胞内のカルシウム濃度上昇によって[[一酸化窒素合成酵素]]（[[NOS]]）が活性化し、一酸化窒素が産生される。細胞膜を透過したNOは、シナプス前終末の[[グアニル酸シクラーゼ]]（GC）に作用して[[環状グアノシン一リン酸]]（[[cGMP]]）を増加させ、その結果GABA放出を増加させる。一方、NOによるcGMPの上昇は、[[&mu;オピオイド受容体]]（[[μOR]]）の活性化によって阻害される。
+抑制性神経前終末に発現したNMDA型受容体の活性化は、細胞内カルシウム濃度を上昇させる。これによって、GABA放出の減弱（iLTD）、あるいはプロテインキナーゼA（PKA）の活性化とアクティブゾーンタンパク質であるRab3相互作用分子１α（RIM1α）のリン酸化を介してGABA放出の増強（iLTP）を誘導する。
-* '''前シナプスのNMDA型受容体を介したiLTDおよびiLTP（図4D）'''<br />抑制性神経前終末に発現したNMDA型グルタミン酸受容体の活性化は、細胞内カルシウム濃度を上昇させる。これによって、GABA放出の減弱（iLTD）、あるいはプロテインキナーゼA（PKA）の活性化とアクティブゾーンタンパク質であるRab3相互作用分子１α（RIM1α）のリン酸化を介してGABA放出の増強（iLTP）を誘導する。
-　一方、後シナプスについては、[[GABARAP]]など[[受容体]]の輸送に関わる分子やGABA<sub>A</sub>受容体自体の[[リン酸化]]‐[[脱リン酸化]]によって、シナプスにおける受容体の数や局在、[[イオン透過性]]などの構造的・機能的修飾が生じることが報告されている<ref name=ref55 />。また、この他には[[KCC2]]や[[NKCC1]]などの細胞内塩化物イオン濃度調節機構への作用によって細胞内塩化物イオン濃度が変化し、その結果GABAやグリシンによる応答の振幅が変化することも示唆されている<ref name=ref56><pubmed>16837578</pubmed></ref>。
+　一方、後シナプスについては、[[GABARAP]]など[[受容体]]の輸送に関わる分子やGABA<sub>A</sub>受容体自体の[[リン酸化]]‐[[脱リン酸化]]によって、シナプスにおける受容体の数や局在、イオン透過性などの構造的・機能的修飾が生じることが報告されている<ref name=ref55 />。また、この他にはKCC2やNKCC1などの細胞内塩化物イオン濃度調節機構への作用によって細胞内塩化物イオン濃度が変化し、その結果GABAやグリシンによる応答の振幅が変化することも示唆されている<ref name=ref56><pubmed>16837578</pubmed></ref>。
 ==シナプス外受容体による持続性抑制==