「カルモジュリン」の版間の差分

　1970年、Kakiuchiらは、[[ラット]]脳抽出物中の環状ヌクレオチドフォスフォジエステラーゼ活性がCa²⁺により制御されることを報告し<ref>'''S Kakiuchi, R Yamazaki'''<br>Stimulation of the activity of cyclic 3',5'-nucleotide phosphodiesterase by [[calcium]] ion.<br>''Proc. Japan Acad. 46, 387-392'':1970</ref>、このCa²⁺依存性を担う調節因子を見出した<ref>'''S Kakiuchi, R Yamazaki, H Nakajima'''<br>Properties of a heat-stable phosphodiesterase activating factor isolated from brain extract<br>''Proc. Japan Acad. 46, 587-592'':1970</ref><ref><pubmed> 4320714 </pubmed></ref>。また、同じ1970年に独立してCheungは環状ヌクレオチドフォスフォジエステラーゼの活性が精製の過程で減弱することから、精製の過程で分離される分画より活性化因子を発見し報告した<ref><pubmed> 4315350</pubmed></ref>。1973年にTeoとWangらはウシの心臓からこの活性化因子を精製し<ref><pubmed>4346337</pubmed></ref>、これらの別々に発見された因子の正体が同一のCa²⁺結合タンパク質であることを示した<ref><pubmed> 4353626 </pubmed></ref><ref>'''日高弘義、垣内史朗　編'''<br>カルモデュリン―Ca2+受容蛋白質<br>:1981</ref>。その後、トロポニンCに特性が類似したタンパク質であることが示され<ref><pubmed> 181374 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 181375 </pubmed></ref>、アミノ酸配列が決定され<ref><pubmed> 7356670 </pubmed></ref>、分光学的解析によってCa²⁺結合に伴って構造が変化することが示された<ref><pubmed> 14663 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 193856 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 200611 </pubmed></ref>。その呼び名は研究グループによって、activator protein, modulator protein, Ca²⁺dependent regulator protein (CDR), Phosphodiesterase Activating Factor (PAF)などさまざまに呼ばれたが、1970年代末にCalmodulinという名称が付けられた<ref>"WY Cheung, [[Calcium]] and Cell Function: Volume 1"</ref><ref><pubmed> 208377 </pubmed></ref>。

　カルモジュリンは148残基のアミノ酸からなる、分子量約16.7ｋDaのタンパク質である。1985年に[[CA2|Ca2]]+存在下の[[ウシ]]由来カルモジュリンのX線結晶構造が解かれ、原子レベルでの構造が明らかになった<ref><pubmed> 3990807 </pubmed></ref>。Ca2+と結合する4つのヘリックス・ループ・ヘリックス構造のEFハンドモチーフを持ち、2つずつがそれぞれペアとなって球状のN末側ドメイン、C末側ドメインを形成し、その間をリンカーがつながったダンベル様の構造をしている。それぞれの球状のドメインの大きさは約25×20×20オングストロームであり、分子全体としては長軸が約65オングストロームの長さである<ref><pubmed> 3990807 </pubmed></ref>。

　カルモジュリンは脳内で10～100マイクロモル/リットルの濃度で発現しており<ref><pubmed> 15803158 </pubmed></ref>、細胞内で上昇したCa²⁺と結合し、Ca²⁺バッファーとして働くのに加え、様々なカルモジュリン結合タンパク質と結合して生理機能を発揮する。カルモジュリンの主要な機能は、細胞内のCa²⁺濃度の変化を感知し、カルモジュリン結合タンパクの機能制御を通じて、細胞機能を制御（活性化、抑制）することであり、その具体的な効果はターゲットとなる下流のタンパク質によって様々に異なる。カルモジュリン結合タンパク質の多くはCa²⁺依存性がありCa²⁺/カルモジュリンと結合するが、Ca²⁺と結合していないカルモジュリンと結合するタンパク質や、Ca²⁺非依存的に結合するタンパク質も存在する。Ca²⁺に対する親和性の違いから、C末側ドメインはN末側ドメインに比べCa²⁺に対する親和性が高く、in vitroでトリプシン処理により得られたN末側/C末側ドメインのCa²⁺親和性をpH7.5, 100mM KCl, 25℃の条件下で測定した場合には、それぞれ1.5～100μM、0.4～10μMである<ref><pubmed> 1902469</pubmed></ref>。Ca²⁺依存的な結合の場合、カルモジュリンがCa²⁺と結合することで、疎水性領域が露出し、ターゲットとなるタンパク質のカルモジュリン結合ドメインにある疎水性のアミノ酸残基と相互作用する。この疎水性アミノ酸残基の位置によって、1-14モチーフ（MLCK、カルシニューリン、CaMKIV、NOS）、1-10モチーフ（CaMKII、シナプシン、ヒートショックプロテイン）、1-16モチーフ（CaMKK）などに分類される<ref><pubmed> 9141499</pubmed></ref><ref><pubmed>23601118 </pubmed></ref><ref><pubmed> 25998729 </pubmed></ref>。また、Ca²⁺非依存的な結合タンパク質は、IQモチーフ（IQXXXRGXXXR）を持つことが多い。

　カルモジュリン結合タンパク質としては、環状ヌクレオチド代謝酵素（フォスフォジエステラーゼ<ref>'''S Kakiuchi, R Yamazaki'''<br>Stimulation of the activity of cyclic 3',5'-nucleotide phosphodiesterase by [[calcium]] ion.<br>''Proc. Japan Acad. 46, 387-392'':1970</ref><ref><pubmed> 4315350</pubmed></ref>、アデニル酸シクラーゼ<ref><pubmed>284333 </pubmed></ref><ref><pubmed>2472670 </pubmed></ref><ref><pubmed>1719547 </pubmed></ref>）、[[膜タンパク質]]（Plasma membrane Ca²⁺-ATPase(PMCA)<ref><pubmed> 197955 </pubmed></ref><ref><pubmed> 197956 </pubmed></ref><ref><pubmed>2154244 </pubmed></ref>、NMDA型グルタミン酸受容体<ref><pubmed>8625412 </pubmed></ref>、代謝型[[グルタミン酸]]受容体<ref><pubmed> 9242710 </pubmed></ref><ref><pubmed>10488094 </pubmed></ref>、[[L型カルシウムチャネル]]<ref><pubmed>10197534 </pubmed></ref><ref><pubmed>10335846 </pubmed></ref>、P/Q型カルシウムチャネル<ref><pubmed>10335845 </pubmed></ref>、IP3 受容体<ref><pubmed> 1845986</pubmed></ref>）、リン酸化酵素（ミオシン軽鎖キナーゼ(MLCK)<ref><pubmed> 6896283 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3858814 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3754463 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3800388 </pubmed></ref>、Ca²⁺/CaM依存的キナーゼI<ref><pubmed> 6785753</pubmed></ref>/II<ref><pubmed>  628428</pubmed></ref><ref><pubmed> 7409141</pubmed></ref>/IV<ref><pubmed>2538431</pubmed></ref>、CaMキナーゼキナーゼ<ref><pubmed>7961813 </pubmed></ref><ref><pubmed>7641687 </pubmed></ref>、ホスホリラーゼキナーゼ<ref><pubmed>212300 </pubmed></ref>）、 脱リン酸化酵素（[[カルシニューリン]]）<ref><pubmed> 193860 </pubmed></ref><ref><pubmed> 201280 </pubmed></ref>、 [[細胞骨格]]系タンパク質（[[MAP2]]<ref><pubmed> 6420403</pubmed></ref>、タウ<ref><pubmed> 6420403</pubmed></ref>、アデューシン<ref><pubmed>3511042 </pubmed></ref>、ミオシン<ref><pubmed> 574874</pubmed></ref><ref><pubmed> 2460467</pubmed></ref><ref><pubmed> 2687288</pubmed></ref><ref><pubmed> 2525564</pubmed></ref>）、[[一酸化窒素]]合成酵素<ref><pubmed> 1689048 </pubmed></ref><ref><pubmed>2370855 </pubmed></ref>などが知られている。こうした様々なタンパク質と結合し、その活性や機能を制御することがカルモジュリンの機能である。また、リン酸化<ref><pubmed>6621532</pubmed></ref>や糖化<ref><pubmed>2541779</pubmed></ref>、メチル化<ref><pubmed> 7356670 </pubmed></ref>など翻訳後修飾を受け、機能を調節することが知られている<ref><pubmed>1314563</pubmed></ref><ref><pubmed>9572870</pubmed></ref>。