「瞬目反射条件づけ」の版間の差分

　60年代、[[wikipedia:Isidore Gormezano:|Isidore Gormezano]]によりウサギに瞬目反射条件づけが導入されて以降は、数多くの実験動物を用いた生理・心理学的研究が実施された<ref name=ref9><pubmed> 14168641 </pubmed></ref>。我が国においても、主にヒトを用いた瞬目反射条件づけの心理学的研究が盛んに行われていた時期がある<ref name=ref10>'''山田冨美雄'''<br>瞬目反射の先行刺激効果：その心理学的意義と応用<br>''多賀出版（東京）'':1993</ref>。1980年代後半になり、[[wikipedia:Ronald W. Skelton|Ronald W. Skelton]]によって、発達・加齢と学習との相関を調べる目的で、ラットに対して非拘束下での瞬目反射条件づけを可能とする手技が開発された（'''図1'''）<ref><pubmed> 3166733</pubmed></ref>。90年代に入ると、この方法論が[[ノックアウトマウス]]にそのまま適用され、瞬目反射条件づけの[[行動遺伝学]]が開始された<ref name=ref12><pubmed> 7954803 </pubmed></ref>。特に、小脳の[[シナプス可塑性]]である長期抑圧（Long-term depression; LTD）（後述）と[[瞬目反射条件づけ遅延課題]]との関係性が集中的に調べられることになる<ref name=ref12 />。こうした行動遺伝学的研究によって、[[代謝活性型グルタミン酸受容体1型]]（[[mGluR1]]）、[[PKCγ]]、[[GluRδ2]]、[[内在性カンナビノイド受容体CB1R]]など多くの分子が小脳LTDと瞬目反射条件づけ遅延課題の双方に必要であることが明らかとなり<ref name=ref12/><ref name=ref25><pubmed> 11285022 </pubmed></ref><ref><pubmed>8548809</pubmed></ref><ref><pubmed>8785056</pubmed></ref><ref><pubmed>16928872</pubmed></ref>、前庭動眼反射と同様、瞬目反射条件づけにおいても、LTDが記憶形成の神経基盤であるとの「小脳LTD仮説（後述）」が90年代後半には説得力をもって醸成されていった。今世紀に入り、[[瞬目反射条件づけ痕跡課題]]も遺伝子改変マウスに適応され、[[海馬]]におけるシナプス可塑性との相関性が示唆されている<ref><pubmed> 11285019</pubmed></ref>。さらには、特定の時期かつ特定の神経細胞のみで機能を失活させたミュータントマウスに適用することにより、小脳や海馬における特定のシナプス回路が瞬目反射条件づけの記憶形成や保持に果たす役割も詳らかにされつつある<ref><pubmed> 12492436</pubmed></ref><ref name=ref15><pubmed> 17923666</pubmed></ref><ref name=ref16><pubmed> 16452679</pubmed></ref> 。詳細は後述する遅延課題の場合、その [[記憶痕跡]]の場が、主に[[小脳]]にあることから、とりわけ神経科学の分野で小脳依存性学習もしくは[[運動学習]]としてよく分類・記述される。小脳が記憶形成の場であるとの論拠は、主に実験動物の脳損傷実験と小脳疾患患者の臨床例よりもたらされた<ref name=ref5><pubmed> 6701513 </pubmed></ref><ref name=ref6><pubmed> 8493536 </pubmed></ref>。また多くのニューラルネットワークモデルによっても瞬目反射条件づけの小脳理論が構築され、行動実験の結果との擦り合わせが図られている。

　両課題ともその学習獲得に小脳が必要であるが、痕跡課題においては、その痕跡間隔が十分に大きい場合、記憶の獲得に小脳に加えて海馬が必須となる。例えば、ウサギやマウスでは痕跡間隔が500 ms以上の場合、ラットでは250 ms以上の場合、痕跡課題が海馬依存性学習になることが示されている<ref name=ref16 /><ref><pubmed> 2346619 </pubmed></ref><ref><pubmed> 10512579 </pubmed></ref>。なお、遅延課題の場合、海馬を除去しても学習は成立するが、海馬ニューロンの活動を電気的に、あるいは[[スコポラミン]]の投与などで薬理学的に撹乱させると、CRの獲得が遅くなることが知られている<ref><pubmed> 6836277 </pubmed></ref>。従って、遅延課題の成立に海馬は不要であるものの、海馬の異常は遅延課題に影響を与えるという意味において両者は関連性を持っているわけである。実際70年代までは、遅延課題を対象とした研究でも、小脳より海馬ニューロン活動との関連が興味の中心とされていた。小脳と遅延課題との関係が実験的に検討され始めたのは80年代になってからである。ところで、小脳は痕跡課題においても必要であると先述したが、[[小脳皮質]]のシナプス可塑性に障害を持つノックアウトマウスや小脳皮質の唯一の出力細胞である[[プルキンエ細胞]]（PC）が消失した''pcd''（Purkinje cell deficient）マウスでは、痕跡課題の学習能力が正常に保たれていることが発見されてから、痕跡課題には小脳皮質は必須ではないという同意が得られつつある<ref><pubmed> 19931625 </pubmed></ref><ref name=ref25 />。つまり、[[小脳核]]は、遅延、痕跡両課題に必須であるものの、小脳皮質は遅延課題のみで重要な役割を担っている可能性がある。

[[ファイル:Ykishimoto_fig_3.jpg|サムネイル|300px|右|'''図4. 瞬目反射条件づけ（遅延課題）に関わる小脳回路'''<br>瞬目反射条件づけ（遅延課題）に関わる小脳神経回路図を簡略化して示したものである。CSの情報は、顆粒細胞を辿って小脳皮質のプルキンエ細胞に入力するとともに、苔状繊維を通って中位核にも入力する（紫色の矢印で示す）。他方、USの情報は、下オリーブ核から登上繊維を通ってプルキンエ細胞に入力するとともに、中位核にも入力する（橙色の矢印で示す）。従って、小脳皮質と小脳核の二つの部位でCS-USの連合が生じる。小脳LTDは、平行繊維とプルキンエ細胞間において神経伝達物質の伝達効率が減少する現象である。LTD仮説によれば、プルキンエ細胞から中位核への抑制性出力により、通常はCSのみでCRは出現しないが、LTDによってこの抑制が解除されるとCSのみでCRを発現する経路が顕在化すると考えられている。]]

　小脳皮質の中でも特に重要な領域とされるのが、第VI半球[[小葉]]と[[前葉]]である。これらの部位の損傷・除去、不活性化、もしくは発現分子の欠損によって、瞬目反射条件づけ（遅延課題）の学習が阻害されるとの多くの報告がある。LavondとSteinmetzは、小脳核を残したまま、第VI半球小葉と小脳前葉を含む大きな領域を吸引除去したところ、瞬目反射条件づけ（遅延課題）の学習が著明に障害されることを示した<ref><pubmed> 2765164 </pubmed></ref>。ただし、一度学習が成立した後に、こうした領域を除去してもCRの発現に大きな影響は見られないことから、学習の保持には重要ではないとされた。また、GABA_A受容体アゴニストである[[ムシモル]]や[[AMPA型グルタミン酸受容体]][[アンタゴニストCNQX]]を小脳第VI半球小葉に注入しても、同様に瞬目反射条件づけ（遅延課題）の学習が阻害される<ref name=ref6 />。ただし、こうした方法論も、小脳核の機能を完全に保持したままでの実行が難しい可能性があり、小脳皮質の小脳核に対する相対的優位性については未だに評価が定まっていない。なお、小脳皮質の唯一の出力細胞であるプルキンエ細胞が欠落した[[wikipedia:ja:pcdマウス|''pcd''マウス]]でも、小脳皮質除去動物と同様に、瞬目反射条件づけ（遅延課題）の学習獲得が著明に障害されていた <ref><pubmed> 8786457 </pubmed></ref>。とはいえ、この実験結果も、学習が完全に抑制されるわけではなかったことから、むしろ小脳皮質が遅延課題の記憶形成に必須ではないとの文脈で参照されることが多いようである。また、平行線維からプルキンエ細胞に対する[[神経伝達物質]]の放出を可逆的に阻害できるマウスを利用した研究によれば、小脳皮質における神経伝達が瞬目反射条件づけの記憶成立には必須でなく、CRの表出に重要であることが示唆されている<ref name=ref15 />。

# [[アルツハイマー型認知症]]患者では痕跡課題は正常な学習を示すのに対し、遅延課題では顕著な学習障害が見られた<ref><pubmed> 8725901 </pubmed></ref>。