「トポグラフィックマッピング」の版間の差分
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感覚系のトポグラフィックマッピングには大きく分けて2つの過程がある。一つは神経細胞の軸索が標的にたどり着き標的内でトポグラフィックに配置する、[[神経活動]]に依存しない(様々な標的認識分子による)過程で、もう一つはその後に行われる標的内での神経活動依存性の配置形成の(ひいてはシナプス形成の)リファインメントの過程である(神経活動依存性ファインチューニング)。このマップは発達段階において形成され、その形成時期は神経系の可塑性の能力の有無とも関係する。 | 感覚系のトポグラフィックマッピングには大きく分けて2つの過程がある。一つは神経細胞の軸索が標的にたどり着き標的内でトポグラフィックに配置する、[[神経活動]]に依存しない(様々な標的認識分子による)過程で、もう一つはその後に行われる標的内での神経活動依存性の配置形成の(ひいてはシナプス形成の)リファインメントの過程である(神経活動依存性ファインチューニング)。このマップは発達段階において形成され、その形成時期は神経系の可塑性の能力の有無とも関係する。 | ||
高等動物の感覚系において、外界から入力される感覚情報は脳内の特定の領域内において2次元上の神経細胞の[[発火]]パターンへと変換され、これが感覚情報の処理の基盤となる。例えば視覚の場合一つの重要な情報は位置情報であるが、視覚フィールド内のある位置における情報はその視覚フィールドを受け持つ[[網膜]]の中のある視細胞によって受け取られ、また、網膜のそれぞれの[[視細胞]]の情報は脳の特異的な細胞へ伝達される。それによって、網膜内での位置関係(つまりは視覚フィールドにおける位置関係)が脳内での位置関係に転換され、視覚フィールドの空間における位置情報を視覚野で認識することができる。これをするためにそれぞれの視細胞につながる網膜[[神経節]] | 高等動物の感覚系において、外界から入力される感覚情報は脳内の特定の領域内において2次元上の神経細胞の[[発火]]パターンへと変換され、これが感覚情報の処理の基盤となる。例えば視覚の場合一つの重要な情報は位置情報であるが、視覚フィールド内のある位置における情報はその視覚フィールドを受け持つ[[網膜]]の中のある視細胞によって受け取られ、また、網膜のそれぞれの[[視細胞]]の情報は脳の特異的な細胞へ伝達される。それによって、網膜内での位置関係(つまりは視覚フィールドにおける位置関係)が脳内での位置関係に転換され、視覚フィールドの空間における位置情報を視覚野で認識することができる。これをするためにそれぞれの視細胞につながる網膜[[神経節]]細胞の軸索が視覚系においてトポグラフィックに投射、配置する事が必要となる。これを行う過程がトポグラフィックマッピングであり、その結果、脳内にトポグラフィックなマップができる。さらに両眼視ができる動物では、両方の眼から入った視野内の同じ地点からの情報は脳内の(同じ側の)似たような領域に集束する必要がある。それについてもトポグラフィックなマッピングが必要で、それによって形成される両眼視によってさらに立体視も可能となる。また、視覚によって得られた情報を認知するにあたって、視覚野からの脳内での行き先によって認知される内容が異なるので(例えばwhatとhow)、この視覚情報の認知の基本に視覚野でのトポグラフィックマッピングがあるとも考えられる([[嗅覚系]]ではある特定の匂いがそれによって引き起こされる特定の行動に結びつく基本にトポグラフィックマップがある。詳しくは嗅覚系の項を参照のこと)。先に述べたように視覚系においても網膜の神経細胞の活動なしに起こる過程と網膜の神経細胞の活動性に依存して起こる過程があり、この両者によって発達段階において視覚系のトポグラフィックマップは形成される。 | ||
== 分子機構 == | == 分子機構 == | ||
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[[wj:チュービンゲン|チュービンゲン]]の[[w:de:Friedrich Bonhoeffer|Friedrich Bonhoeffer]]のグループは生化学的に視蓋での物質的基盤を明らかにすべく以下の様な実験を行った。彼らは、もし、視蓋に前後軸で濃度勾配を呈して発現している物質があってそれが耳側と鼻側の網膜神経節細胞の軸索の投射に重要であるならば、視蓋の前側と後側から調整した膜画分に対する耳側と鼻側の網膜神経節細胞の軸索の反応が変わるであろうと考え、これらの膜画分をインビトロでの基質としてストライプ状に配置した(ストライプアッセイ)。その上で網膜の神経節細胞を培養すると、耳側の細胞の軸索は前側から調整した膜画分の上を好んで成長するのに対して、鼻側の細胞の軸索は前側と後側からの画分で差を示さない事、そして、前側と後側のストライプをそれぞれ熱処理することによって、耳側の軸索は特に前側の膜画分を好むわけではなく、実は後側の膜画分を避ける事が示された(図3)。この事は視蓋の後側に高く前側に低く発現されている物質があり、それが耳側で強く発現し鼻側で弱く発現する分子によって認識される事によって網膜神経節細胞の軸索の視蓋内での位置が決まるという事を示唆する(図2)<ref><pubmed>3503693</pubmed></ref><ref><pubmed>3503703</pubmed></ref>。 | [[wj:チュービンゲン|チュービンゲン]]の[[w:de:Friedrich Bonhoeffer|Friedrich Bonhoeffer]]のグループは生化学的に視蓋での物質的基盤を明らかにすべく以下の様な実験を行った。彼らは、もし、視蓋に前後軸で濃度勾配を呈して発現している物質があってそれが耳側と鼻側の網膜神経節細胞の軸索の投射に重要であるならば、視蓋の前側と後側から調整した膜画分に対する耳側と鼻側の網膜神経節細胞の軸索の反応が変わるであろうと考え、これらの膜画分をインビトロでの基質としてストライプ状に配置した(ストライプアッセイ)。その上で網膜の神経節細胞を培養すると、耳側の細胞の軸索は前側から調整した膜画分の上を好んで成長するのに対して、鼻側の細胞の軸索は前側と後側からの画分で差を示さない事、そして、前側と後側のストライプをそれぞれ熱処理することによって、耳側の軸索は特に前側の膜画分を好むわけではなく、実は後側の膜画分を避ける事が示された(図3)。この事は視蓋の後側に高く前側に低く発現されている物質があり、それが耳側で強く発現し鼻側で弱く発現する分子によって認識される事によって網膜神経節細胞の軸索の視蓋内での位置が決まるという事を示唆する(図2)<ref><pubmed>3503693</pubmed></ref><ref><pubmed>3503703</pubmed></ref>。 | ||
このアッセイを利用してBonhoefferのグループは1990年に生化学的にニワトリの視蓋の後側に発現しているトポグラフィックマッピングに関与している分子を精製した<ref><pubmed>2171592</pubmed></ref>。RAGSと呼ばれた25kDaのこの分子はPI-PLC処理によって膜から外れることから[[ | このアッセイを利用してBonhoefferのグループは1990年に生化学的にニワトリの視蓋の後側に発現しているトポグラフィックマッピングに関与している分子を精製した<ref><pubmed>2171592</pubmed></ref>。RAGSと呼ばれた25kDaのこの分子はPI-PLC処理によって膜から外れることから[[GPIリンカー|GPI結合性]]の膜結合タンパク質であることがわかっていた。 | ||
=== クローニングによる分子同定 === | === クローニングによる分子同定 === | ||
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その後、彼のグループのUwe Drescherらが遺伝子クローニングを含めて更なる分子の同定を試みていた。その頃、ファミリーの非常に多い新しい[[チロシンキナーゼ]]分子(後にEphとよばれる)が同定され、それについての研究が様々なグループで行われていた。 | その後、彼のグループのUwe Drescherらが遺伝子クローニングを含めて更なる分子の同定を試みていた。その頃、ファミリーの非常に多い新しい[[チロシンキナーゼ]]分子(後にEphとよばれる)が同定され、それについての研究が様々なグループで行われていた。 | ||
中でも[[w:Regeneron|レジェネロン]]のGeorge Yancopoulosのグループ(Nick Galeら)はこのキナーゼ(Ephにあたる)のファミリーの同定とそのリガンド(ephrinにあたる)の解明を発現クローニングの手法を用いて精力的に行っていた。一方Philip Lederの弟子にあたるJohn Flanaganもハーバードに自分のラボを持った頃で、プロジェクトの一つとして[[Mek4]]([[EphA3]]にあたる)と[[Sek]]([[EphA4]]にあたる)とよばれる上記の[[キナーゼ]]ファミリーに対する[[リガンド]]の発現クローニングを行っていた。それで1994年にとれてきた分子が[[ELF-1]]([[EphrinA2]] | 中でも[[w:Regeneron|レジェネロン]]のGeorge Yancopoulosのグループ(Nick Galeら)はこのキナーゼ(Ephにあたる)のファミリーの同定とそのリガンド(ephrinにあたる)の解明を発現クローニングの手法を用いて精力的に行っていた。一方Philip Lederの弟子にあたるJohn Flanaganもハーバードに自分のラボを持った頃で、プロジェクトの一つとして[[Mek4]]([[EphA3]]にあたる)と[[Sek]]([[EphA4]]にあたる)とよばれる上記の[[キナーゼ]]ファミリーに対する[[リガンド]]の発現クローニングを行っていた。それで1994年にとれてきた分子が[[ELF-1]]([[EphrinA2]]にあたる)で、この分子はGPI結合性の膜結合型のタンパク質であることがわかっていた<ref><pubmed>7522971</pubmed></ref><ref><pubmed>3503703</pubmed></ref>。その解析の途中でMek4とELF-1がニワトリ胚の網膜と視蓋で濃度勾配を呈して発現しており、しかもその勾配が相補的であることに気がついた彼のグループは1995年にこのEphA3-ephrinA2がBonhoefferのグループが解析を行ってきたSperryのchemoaffnity theoryを担う分子メカニズムであるという論文を発表した<ref><pubmed>3503693</pubmed></ref><ref><pubmed>7634327</pubmed></ref>。その論文はDrescherらのRAGSがephrinAのグループに属する分子(ephrinA5にあたる)であるという論文と同時に発表されている<ref><pubmed>3503693</pubmed></ref><ref><pubmed>7634326</pubmed></ref>。 | ||
その後、彼ら以外にも様々なグループ(例えばRudiger KleinやDennis O'learyら)が参画しニワトリだけでなく[[マウス]]でもこのEph-ephrinを介したメカニズムが視覚系におけるトポグラフィックマッピングに働いていることが証明された(詳しくは[[エフリン]]、[[Eph受容体]]の項を参照されたい)。 | その後、彼ら以外にも様々なグループ(例えばRudiger KleinやDennis O'learyら)が参画しニワトリだけでなく[[マウス]]でもこのEph-ephrinを介したメカニズムが視覚系におけるトポグラフィックマッピングに働いていることが証明された(詳しくは[[エフリン]]、[[Eph受容体]]の項を参照されたい)。 | ||