「大脳皮質介在ニューロンの発生」の版間の差分

　哺乳類大脳皮質にある錐体細胞が皮質自身の脳室帯で生まれるのとは異なり、介在ニューロンの全ては皮質とは離れた終脳胞の腹側で産生される。このことは、1997年にマウスで示され<ref name=Anderson1997><pubmed>9334308</pubmed></ref> 、後にサルおよびヒトにおいてもほぼ同様であることが確認された<ref name=Hansen2013><pubmed>24097039</pubmed></ref><ref name=Ma2013><pubmed>24097041</pubmed></ref> 。現在では、大脳皮質にある介在ニューロンのほぼ全てが胎仔終脳胞に一過性に存在する内側基底核原基 (Medial ganglionic eminence, MGE)<ref name=Sussel1999><pubmed>10393115</pubmed></ref><ref name=Wichterle2001><pubmed>11585802</pubmed></ref> と尾側基底核原基（caudal ganglionic eminence, CGE）<ref name=Nery2002><pubmed>12411960</pubmed></ref> という構造でつくられると考えられている（図左）。胎仔の大脳腹側に位置する構造の中では、胎生13日目の外側基底核原基（lateral ganglionic eminence）<ref name=Wichterle2001><pubmed>11585802</pubmed></ref> や中隔（Septum）<ref name=Rubin2010><pubmed>20826668</pubmed></ref> は介在ニューロンの発生起源として否定されている。一方、内側基底核原基の腹側に隣接し、また内側基底核原基と同じNkx2-1因子<ref name=Sussel1999><pubmed>10393115</pubmed></ref> を発現するする視索前野（Preoptic area）から少量の介在ニューロンが分化すると報告されている<ref name=Gelman2009><pubmed>19625528</pubmed></ref><ref name=Gelman2011><pubmed>22090484</pubmed></ref> 。

　胎仔大脳腹側の増殖細胞から最終分化し産生された未分化介在ニューロンは（図左）、内側基底核原基起源のものは尾側基底核原基内部<ref name=Butt2005><pubmed>16301176</pubmed></ref> や将来に線条体となる構造の内側を通過して背側にある皮質にたどりつく<ref name=Flames2004><pubmed>15473965</pubmed></ref> 。

　一方、尾側基底核原基起源のものの多くは後方へ遊走し直接皮質へと到達する<ref name=Kanatani2008><pubmed>19074032</pubmed></ref> 。皮質では、構築途中である皮質板（将来の皮質2-6層）の上（辺縁帯）と下（中間帯と脳室下帯）にある経路をまるで高速道路のように使って「接線方向移動（tangential migration）」により皮質全域に拡散していく（図上、胎生期）。大脳の内側外側（左右）のみならず吻尾（前後）方向へも大移動し、あらゆる皮質領野へと到達する<ref name=Tanaka2006><pubmed>16672340</pubmed></ref> 。

　皮質板へは「放射状方向移動（radial migration）」によって侵入するが、一旦皮質層全体に散らばった後に特定の層に落ち着く（図上、生後初期）<ref name=Miyoshi2011><pubmed>20732898</pubmed></ref> 。介在ニューロンの移動は生後１週には終了する<ref name=Inamura2012><pubmed>22539863</pubmed></ref><ref name=Bortone2009><pubmed>19376067</pubmed></ref> 。

　生後発達期の皮質では、未分化介在ニューロンの約40%が死滅する（図上、生後一週）<ref name=Southwell2012><pubmed>23041929</pubmed></ref> 。生後5日目に始まり生後7日目にピークを迎える細胞死は、介在ニューロンに内在する「発生時計」によりあらかじめプログラムされている。胎仔由来の未分化介在ニューロンを生後皮質に移植すると、移植先の発達度合いとは関係なく本来の細胞死が起こる時期になってはじめて移植された細胞が減り始める（図下）。未分化介在ニューロンは長距離かつ複雑な移動を経た後に精密な局所回路を形成するので、大脳皮質のあらゆる領域に多様な介在ニューロンを正確に配置するには過剰に供給して必要なものだけを残す必要があると考えられる。一方で、過剰供給には生物学的意義があることも予想され検証が待たれる（皮質のGABA量確保、集団での移動は効率が良い、など）。

　大脳皮質の錐体細胞は早期に産生された細胞が深い層、後期に産生された細胞が浅い層とインサイドアウト配置されることが知られている。介在ニューロンでは、錐体細胞よりもゆるやかなインサイドアウト傾向で配置されることが知られている（古典的DNAアナログ取り込みによる誕生日ラベル法と、GABA合成酵素Gadによる標識の組み合わせ）<ref name=Miller1985><pubmed>3910166</pubmed></ref><ref name=Fairen1986><pubmed>3760259</pubmed></ref> 。より詳細には、内側基底核原基起源の介在ニューロンは錐体細胞層と同様に6層から2層にインサイドアウト配置される（図上、成熟期）<ref name=Miyoshi2007><pubmed>17634372</pubmed></ref> 。その一方、尾側基底核原基起源のものは皮質1層でも分化し、また誕生時期に関わらず常に約75%が1-3層に配置される<ref name=Miyoshi2010><pubmed>20130169</pubmed></ref> 。内側基底核原基起源の介在ニューロン発生の開始は胎生9日目でピークが13日目であるのに対して、尾側基底核原基起源ではいずれもが3日遅れることで、介在ニューロン全体としては６層から１層への緩やかなインサイドアウト配置となる。

 

　介在ニューロンが成熟回路で抑制機能を発揮する上で欠かせない神経伝達物質GABAは、発生過程においても未分化な介在ニューロンから放出され重要な役割を果たす。成熟したニューロンが神経伝達物質GABAを受容すると、細胞内外のCl-濃度勾配にしたがってCl-イオンが受容体から流入し神経活動が抑制される。ところが、未分化ニューロンではCl-トランスポーター（Kcc2/Slc12a5）が未発現のために細胞内外のCl-濃度勾配が成熟細胞とは逆転しており、したがってGABAは興奮性に働く<ref name=BenAri2002><pubmed>12209121</pubmed></ref> 。皮質錐体細胞の発生過程では、細胞の増殖や遊走をGABAが制御することが報告されている<ref name=Owens2002><pubmed>12209120</pubmed></ref> 。また遊走中の未分化な介在ニューロンはKcc2を発現することで移動を停止する（図上、生後初期）<ref name=Bortone2009><pubmed>19376067</pubmed></ref> 。介在ニューロンの移動が生後１週にほぼ停止するのは主にKcc2発現機構によると考えられている<ref name=Inamura2012><pubmed>22539863</pubmed></ref><ref name=Inada2011><pubmed>22180776</pubmed></ref> 。介在ニューロンの発達は皮質視覚野で観察される眼優位性可塑性の臨界期の制御に関わり、GABAが可塑性を産み出す機構が示されている<ref name=Hensch2005><pubmed>16261181</pubmed></ref> 。生後回路発達期においては、皮質GABA総量を増やしたり（GABA受容体リガンドの投与）減らしたり（GABA合成酵素Gadの機能損失変異）することによって、発達臨界期を早めたり遅らせることができる（図上、成熟期）。

　皮質介在ニューロンの多様性を分類するには層位置、形態、軸索投射様式、分子発現、電気生理活性などの指標を統合的に理解する必要がある<ref name=Yuste2020><pubmed>32839617</pubmed></ref> 。介在ニューロンの特性と発生起源には密接な関係があり、おおまかには４種類が内側基底核原基と尾側基底核原基の２箇所からつくられると考えられている<ref name=Miyoshi2010><pubmed>20130169</pubmed></ref><ref name=Fishell2020><pubmed>31299170</pubmed></ref> （図右上、抑制回路）。

　皮質介在ニューロン全体の約7割を占める内側基底核原基起源では主に、４割のパルブアルブミン (Pvalb）陽性細胞と3割のソマトスタチン (Sst）細胞に分類される。パルブアルブミン陽性細胞は主に細胞体付近を抑制するバスケット細胞と軸索を抑制するシャンデリア細胞<ref name=Taniguchi2013><pubmed>23180771</pubmed></ref> 、ソマトスタチン陽性細胞は主に尖端樹状突起を抑制するマルチノッチ細胞である（図右上、赤と橙）。

　介在ニューロン全体の約3割である尾側基底核原基起源では、その約半分がリーリン (Reln）/Id2陽性細胞で残りは血管作動性腸管ペプチド(vasoactive intestinal peptide, Vip）陽性の２つに分類される<ref name=Miyoshi2010><pubmed>20130169</pubmed></ref><ref name=Miyoshi2015><pubmed>26377473</pubmed></ref> 。リーリン陽性細胞の多くはニューログリアフォーム形態をもつ細胞で主に１層で拡散性伝達（Volume transmission）による抑制を担い（図右上、濃青）、Vip陽性細胞の多くは双極性細胞でありまた抑制細胞を抑制する脱抑制機能を果たす（図右上、青）。

　つまり発達過程において介在ニューロンの軸索が標的細胞（錐体か介在か）、特異的部位（細胞体か、軸索か、樹状突起か、その尖端か）を認識しシナプス形成することが機能を発揮する上で必須である（図上、成熟期）。一方、生後発達期のどの時期に、どのような機構によって、特異的な抑制性シナプスが形成されるのかはほとんど理解されておらず、分子機構の一部が示されたのみである<ref name=Favuzzi2019><pubmed>30679375</pubmed></ref> 。

　海馬にみられる多様な介在ニューロンは<ref name=Pelkey2017><pubmed>28954853</pubmed></ref><ref name=Klausberger2008><pubmed>18599766</pubmed></ref> 、胎仔の大脳腹側で産生されたのちに多くが皮質を通過して海馬へ到達するが<ref name=Pleasure2000><pubmed>11163262</pubmed></ref><ref name=Polleux2002><pubmed>12070090</pubmed></ref> 、尾側基底核原基からは海馬に直接侵入するものも報告されている<ref name=Yozu2005><pubmed>16079409</pubmed></ref> 。海馬介在ニューロンの発生起源は基本的には大脳皮質と同様のサブタイプが内側基底核原基と尾側基底核原基に起源をもつ傾向がみられる<ref name=Tricoire2010><pubmed>20147544</pubmed></ref><ref name=Tricoire2011><pubmed>21795545</pubmed></ref> 。その一方で、皮質とは異なり多くのNos1（Nitric oxide synthase）およびCcK（Cholecystokinin）陽性細胞がみられ、また内側基底核原基起源のニューログリアフォーム細胞が確認されることから<ref name=Overstreet-Wadiche2015><pubmed>26189693</pubmed></ref> 、これらの介在ニューロンは皮質を通過しないルートで供給されている可能性が示唆されている。

　単一細胞の運命を追跡するクローナル解析（バーコードタグをもつウイルスを胎仔増殖細胞に感染させる手法）では、内側基底核原基に在る１つの増殖細胞からパルブアルブミンとソマトスタチン陽性の両者が確認されており、大脳腹側の増殖細胞レベルで両者の運命が別れていることは否定されている<ref name=Harwell2015><pubmed>26299474</pubmed></ref><ref name=Mayer2015><pubmed>26299473</pubmed></ref> 。発生ステージごとに単一細胞RNAシークエンシング法を網羅的に実施し、得られた遺伝子発現の比較相関解析による細胞系譜の構築が盛んに行われている<ref name=Nowakowski2017><pubmed>29217575</pubmed></ref><re name=Wagner2018><pubmed>29700229</pubmed></ref> 。介在ニューロン発生においても同様の試みがなされたが<ref name=Mayer2018><pubmed>29513653</pubmed></ref><ref name=Mi2018><pubmed>29472441</pubmed></ref> 、未だにパルブアルブミンとソマトスタチン、リーリンとVip系譜の分岐点は解明されていない。より密接した発生ステージを比較解析することで、詳細な細胞系譜が解明されることが期待される。