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=== 高カリウム性周期性四肢麻痺 === | === 高カリウム性周期性四肢麻痺 === | ||
Nav1.4のαサブユニットをコードする''SCN4A''遺伝子のヘテロ接合性変異による。様々な変異が報告されているが、中でもp.T704Mとp.M1592Vが頻度の高い変異として知られており、これらの変異Nav1.4チャネルは、persistent current（完全に不活化されないわずかな持続電流）の増大などの機能獲得gain of function effectを呈し、筋[[細胞膜]]の[[興奮性]]を異常亢進させることで、[[脱分極性麻痺]]にいたることが、チャネル機能解析を基にしたシミュレーションモデルで提唱されている<ref name=Cannon2015><pubmed>25880512</pubmed></ref><ref name=Cannon2006><pubmed>16776591</pubmed></ref>。 | Nav1.4のαサブユニットをコードする''SCN4A''遺伝子のヘテロ接合性変異による。様々な変異が報告されているが、中でもp.T704Mとp.M1592Vが頻度の高い変異として知られており、これらの変異Nav1.4チャネルは、persistent current（完全に不活化されないわずかな持続電流）の増大などの機能獲得gain of function effectを呈し、筋[[細胞膜]]の[[興奮性]]を異常亢進させることで、[[脱分極性麻痺]]にいたることが、チャネル機能解析を基にしたシミュレーションモデルで提唱されている<ref name=Cannon2015><pubmed>25880512</pubmed></ref><ref name=Cannon2006><pubmed>16776591</pubmed></ref>。 | ||
=== 低カリウム性周期性四肢麻痺 === | === 低カリウム性周期性四肢麻痺 === | ||
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細胞物理学的手法を用いた実験により、低カリウム性周期性四肢麻痺変異をもつチャネルは、gating pore電流と呼ばれる電位依存性漏洩電流をもつことが証明され、低カリウム性周期性四肢麻痺の病態メカニズムの中心と考えられている<ref name=Sokolov2007><pubmed>17330043</pubmed></ref><ref name=Struyk2008><pubmed>18824591</pubmed></ref>。しかしながら、低カリウム性周期性四肢麻痺にみられる脱分極性麻痺を引き起こすにはgating pore電流自体が小さすぎることなどが指摘され、gating pore電流の発生から麻痺に至るメカニズムは未だ仮説段階である<ref name=Cannon2010><pubmed>20156847</pubmed></ref>。さらに、典型的低カリウム性周期性四肢麻痺を示す症例においてgating pore電流を欠く症例の報告<ref name=Kubota2020><pubmed>33005891</pubmed></ref>や、''CACNA1S''遺伝子と''SCN4A''遺伝子以外にも、[[リアノジン受容体1型]]をコードする''[[RYR1]]''遺伝子内のヘテロ接合性変異<ref name=Matthews2018><pubmed>29298851</pubmed></ref>、[[Na+-K+-ATPase isoform2|Na<sup>+</sup>-K<sup>+</sup>-ATPase isoform2]]をコードする''[[ATP1A2]]''遺伝子内のヘテロ接合性変異<ref name=SampedroCastaneda2018><pubmed>30423015</pubmed></ref>、ミトコンドリアDNA内の''[[MT-ATP6]]/[[MT-ATP8|8]]''遺伝子のホモ接合性変異<ref name=Aure2013><pubmed>24153443</pubmed></ref>など、低カリウム性周期性四肢麻痺は複数の病態が混在している可能性が示唆されている。また、原因遺伝子に異常を認めず、内科的疾患の合併も認めない孤発性周期性四肢麻痺（SPP）においては、近年、アジアを中心として疾患感受性一塩基多型の報告があり、何らかの遺伝学的背景が発症に関わっていることが示唆される<ref name=Nakaza2020><pubmed>32234253</pubmed></ref>。 | 細胞物理学的手法を用いた実験により、低カリウム性周期性四肢麻痺変異をもつチャネルは、gating pore電流と呼ばれる電位依存性漏洩電流をもつことが証明され、低カリウム性周期性四肢麻痺の病態メカニズムの中心と考えられている<ref name=Sokolov2007><pubmed>17330043</pubmed></ref><ref name=Struyk2008><pubmed>18824591</pubmed></ref>。しかしながら、低カリウム性周期性四肢麻痺にみられる脱分極性麻痺を引き起こすにはgating pore電流自体が小さすぎることなどが指摘され、gating pore電流の発生から麻痺に至るメカニズムは未だ仮説段階である<ref name=Cannon2010><pubmed>20156847</pubmed></ref>。さらに、典型的低カリウム性周期性四肢麻痺を示す症例においてgating pore電流を欠く症例の報告<ref name=Kubota2020><pubmed>33005891</pubmed></ref>や、''CACNA1S''遺伝子と''SCN4A''遺伝子以外にも、[[リアノジン受容体1型]]をコードする''[[RYR1]]''遺伝子内のヘテロ接合性変異<ref name=Matthews2018><pubmed>29298851</pubmed></ref>、[[Na+-K+-ATPase isoform2|Na<sup>+</sup>-K<sup>+</sup>-ATPase isoform2]]をコードする''[[ATP1A2]]''遺伝子内のヘテロ接合性変異<ref name=SampedroCastaneda2018><pubmed>30423015</pubmed></ref>、ミトコンドリアDNA内の''[[MT-ATP6]]/[[MT-ATP8|8]]''遺伝子のホモ接合性変異<ref name=Aure2013><pubmed>24153443</pubmed></ref>など、低カリウム性周期性四肢麻痺は複数の病態が混在している可能性が示唆されている。また、原因遺伝子に異常を認めず、内科的疾患の合併も認めない孤発性周期性四肢麻痺（SPP）においては、近年、アジアを中心として疾患感受性一塩基多型の報告があり、何らかの遺伝学的背景が発症に関わっていることが示唆される<ref name=Nakaza2020><pubmed>32234253</pubmed></ref>。 | ||
=== Andersen-Tawil症候群 === | |||
骨格筋に豊富に発現する内向き整流性カリウムチャネルKir2.1をコードする''KCNJ2''遺伝子の変異により発症する。変異チャネルは、機能喪失loss of functionを示し、筋細胞膜のカリウムコンダクタンスを低下させることで、脱分極性麻痺をもたらすとされる。その機能変化には[[PIP2]]感受性の変化が関与していることが示されている<ref name=Plaster2001><pubmed>11371347</pubmed></ref><ref name=Handklo-Jamal2020><pubmed>32499698</pubmed></ref>。近年、報告された[[Gタンパク共役型チャネル]]であるKir3.4をコードする''KCNJ5''遺伝子の変異例が報告されたが、これらはKir2.1とヘテロテトラマーを形成する際に、[[ドミナントネガティブ効果]]によるKir2.1の機能喪失をもたらすことで発症が説明されている<ref name=Kokunai2014><pubmed>24574546</pubmed></ref>。 | |||
== 外部リンク == | == 外部リンク == | ||