「ホスホリパーゼA2」の版間の差分

{{box|text=　ホスホリパーゼA2は、グリセロリン脂質（以下、リン脂質）のグリセロール骨格の２位のエステル結合を加水分解し、脂肪酸と1-リゾリン脂質を生成する酵素である。広義には、構造上PLA2ファミリーに分類される酵素を指し、この中にはPLA2活性とは異なる酵素活性を持つものもある。ヒトのゲノムには広義のPLA2が50種類以上コードされており、細胞質型（cPLA2）、Ca²⁺非依存性（iPLA2）、分泌性（sPLA2）、ほかいくつかのサブグループに分類される。細胞質PLA2のうちαサブタイプは細胞質のCa²⁺濃度が上昇すると膜リン脂質からアラキドン酸を切り出す。切り出されたアラキドン酸はプロスタグランジン、ロイコトリエンなどの脂質メディエーターに変換され、細胞間情報伝達に関わる。}}

　1980年代後半に、[[ヘビ毒]]に含まれるホスホリパーゼA2 (phospholipase A2, PLA2)と構造の類似した低分子量PLA2が[[哺乳類]]の[[膵液]]と[[リウマチ]][[関節炎]]滲出液から精製され、それぞれI型、II型PLA2と呼ばれた。1990年代初頭に、ヒト[[単球]]の[[細胞質]]から全く別の構造をもつ高分子量PLA2が同定され、低分子量PLA2を[[分泌性PLA2]]（[[sPLA2]]; [[secreted PLA2]]）、高分子量PLA2を細胞質型PLA2（[[cPLA2]]; [[cytosolic PLA2]]）と呼ぶ習慣が定着した。その後1990年代半ばに、細胞質から別の高分子量PLA2が精製されたが、cPLA2とは異なり酵素活性に[[カルシウム|Ca²⁺]]を必要としないことから、[[Ca2+非依存性PLA2|Ca²⁺非依存性PLA2]]（[[iPLA2]]）と呼ばれた。その後、2000年代半ばまでに、[[ヒト]]や[[マウス]]の全[[ゲノム]]構造が明らかになるにつれて、構造的にcPLA2、iPLA2、sPLA2の特徴をそれぞれ有するアイソフォームや、このいずれにも属さない新しいタイプのPLA2が次々と同定された（サブファミリーの項目参照）。

　PLA2の分類は、分子として同定された歴史的順番に沿ってI、II、III….と番号をつけ、さらに近縁の酵素にA、B、C…のアルファベット大文字を添える命名法（提唱者にちなんで[[Dennis分類]]と呼ばれる）と、各酵素の構造と性質の類似性からサブファミリー別に分類する命名法がある。PLA2の遺伝子名は概ねDennis分類に基づくが (例；[[PLA2G2A]]、[[PLA2 group IIA]])、この命名法はPLA2ファミリーの全ての酵素をカバーできていない上に、どのサブファミリーに属するかを識別できず、さらに[[哺乳動物]]には存在しないPLA2にも番号が振り分けられているため、最近はサブグループを識別できるcPLA2、iPLA2、sPLA2などの名称が使われる場合が多い。ただし、sPLA2ファミリーに関しては、伝統的にDennis分類に基づく番号が各酵素に付けられている。

[[ファイル:Murakami PLA2 Fig3.png|サムネイル|'''図3. cPLA2αの活性化機構'''<br>プロトタイプであるcPLA2αは、細胞質Ca²⁺濃度の上昇に応じてゴルジ体などの膜に移行し、MAPKによるリン酸化を受けて活性化する。cPLA2αにより遊離されたアラキドン酸は下流の酵素により脂質メディエーター（エイコサノイド。プロスタグランジン類やロイコトリエン）に変換され、リゾホスファチジルコリン（LPC）は血小板活性化因子（PAF）に変換される。cPLA2αは、ホスファチジルコリン（PC）に加えて、セラミド-1-リン酸（ceramide-1-phosphate, C1P）やホスファチジルイノシトール-4,5-ビスリン酸 (phosphatidylinositol-4.5-bisphosphate, PIP2)を含む膜に親和性が高い。]]

　細胞質PLA2（cPLA2; cytosolic PLA2）は[[脊椎動物]]にのみ存在し、哺乳動物にはα―[[PLA2ζ|ζ]]（Dennis分類ではIVA―F）の６種類が存在する（'''図2'''）<ref name=Murakami2023><pubmed>36918102</pubmed></ref>。cPLA2群は、N末端側にCa²⁺依存的に膜に結合する[[C2ドメイン]]、C末端側に[[Ser]]-[[Asp]]を活性中心とする触媒ドメインを持つが、例外的に[[cPLA2γ]]にはC2ドメインがない。

　[[cPLA2ε]]はPLA2活性ではなく[[N-アシルトランスフェラーゼ]]活性（リン脂質の１位の[[脂肪酸]]を[[ホスファチジルエタノールアミン]]のアミノ基に転移する反応）を触媒し、別のクラスの脂質メディエーターである[[N-アシルエタノールアミン]]（NAE）の生合成に関わる<ref name=Ogura2016><pubmed>27399000</pubmed></ref>。

　分泌性PLA2 (sPLA2; secreted PLA2) はN末端に[[シグナル配列]]を持ち、細胞外に分泌される低分子量（14-18 kDa）のPLA2の一群であり、動物だけでなく植物、真菌、さらには一部の[[ウイルス]]まで広く分布している。哺乳動物のゲノムにはIB、IIA、IIC、IID、IIE、IIF、III、V、X、XIIA、XIIBの合計11種類のsPLA2がコードされている（'''図5'''）<ref name=Murakami2016><pubmed>27769509</pubmed></ref>。酵素活性に必要な[[His]]-Asp活性中心とCa²⁺結合配列はアイソザイム間でよく保存されており、分子内ジスルフィド結合の数と位置関係に基づき細かく分類されている。

　sPLA2は酵素活性にmM濃度のCa²⁺を必要とし、Ca²⁺が十分量存在する細胞外環境において、細胞外に存在するリン脂質（[[細胞外小胞]]、[[リポタンパク質]]、[[サーファクタント]]、微生物膜、食事成分など）を分解する。

　cPLA2、iPLA2、sPLA2の三大ファミリー以外にPLA2活性もしくは類縁の脂質代謝活性を持つ酵素群として、[[PAF-AHファミリー]]（4種類）、[[PLAATファミリー]]（5種類）、[[リソソーム型PLA2]]（2種類）、[[ABHDファミリー]]（20種以上）などが同定されている。

　多くの細胞・組織においてアラキドン酸代謝の始動に必須であり、プロスタグランジンやロイコトリエンなどの脂質メディエーターの産生を介して多くの[[炎症]]性疾患や[[がん]]の増悪に寄与する一方で、生理的には雌性[[生殖]]、[[止血]]、[[粘膜]]保護などに関わる<ref name=Uozumi1997><pubmed>9403692</pubmed></ref><ref name=Hegen2003><pubmed>12743172</pubmed></ref><ref name=Marusic2005><pubmed>16172261</pubmed></ref><ref name=Nagase2002><pubmed>11984592</pubmed></ref><ref name=Nagase2000><pubmed>10881173</pubmed></ref><ref name=Takaku2000><pubmed>10969066</pubmed></ref>。

　脳神経系との関わりについては、cPLA2αの欠損や薬理的阻害によって[[脳虚血]]モデルや[[アルツハイマー病]]モデルが軽減することや、[[長期記憶]]の形成が乱れることが報告されている<ref name=Bonventre1997><pubmed>9403693</pubmed></ref><ref name=Sanchez-Mejia2008><pubmed>18931664</pubmed></ref>。脳神経系におけるプロスタグランジン類の作用は多岐にわたるが、例えば代表的なプロスタグランジンである[[PGE2]]は、[[EP1]]~[[EP4]]の4つの受容体を介して、[[発熱]]（[[EP3]]）、[[痛覚]]過敏（EP1）、[[ミクログリア]]活性化（[[EP2]]/EP4）、[[衝動]]（EP1）、[[心理的ストレス]]（EP1）などの調節に関わる<ref name=Furuyashiki2011><pubmed>21116297</pubmed></ref>。[[PGD2]]は[[睡眠]]の調節に関わる<ref name=Qu2006><pubmed>17093043</pubmed></ref>。

　しかしながら、脳内のプロスタグランジン量はcPLA2αを欠損してもほとんど減少せず、むしろ[[中性脂質]]（[[逆行性シナプス伝達物質]]として知られる[[2-アラキドノイルグリセロール]]）から[[モノアシルグリセロールリパーゼ]]により遊離されるアラキドン酸が脳内プロスタグランジンの産生に重要である<ref name=Nomura2011><pubmed>22021672</pubmed></ref>。したがって、脳内におけるcPLA2αによるプロスタグランジンの産生は、脳虚血やアルツハイマー病などの病態時に顕在化する一方で、生理的には脳内の局所で起こっており、脳全体としてはシナプス伝達と連動してモノアシルグリセロールリパーゼにより遊離されるアラキドン酸にマスクされてしまっていると考えられる。

　普遍的に分布しているcPLA2αとは異なり、[[皮膚]]、[[筋肉]]、[[胃]]、脳など限られた組織に発現している。皮膚においては抗炎症性脂質であるN-アシルエタノールアミンの産生を介して[[乾癬]]を抑える<ref name=Liang2022><pubmed>35478358</pubmed></ref>。脳虚血やアルツハイマー病においては、N-アシルエタノールアミンの産生を介して神経保護に関わると考えられる<ref name=Rahman2022><pubmed>35988872</pubmed></ref>。

　神経科学の領域では[[PLA2G6]]とも呼ばれることが多く、その変異は[[PLA2G6-related disorders]]と総称される神経変性疾患（[[INAD]]; [[infantile neuroaxonal dystrophy]], [[NBIA]]; [[neurodegeneration with brain iron accumulation]]、[[パーキンソン病]]など）の原因となる<ref name=Morgan2006><pubmed>16783378</pubmed></ref>。パーキンソン病の領域では[[PARK14]]（[[parkinsonism-associated protein 14]]）とも呼ばれる。

　マウス、[[ゼブラフィッシュ]]、ショウジョウバエで本酵素を欠損させた場合も類似の神経変性を引き起こす<ref name=Mori2019><pubmed>31548400</pubmed></ref>。メカニズムとして、脳内膜リン脂質の脂肪酸組成の変化、[[リゾリン脂質]]の減少による[[ドパミン]]神経の[[カルシウムチャネル|Ca²⁺チャネル]]の開口不全、酸化リン脂質の除去が低下することによる[[神経細胞死]]（[[フェロトーシス]]）などが報告されている<ref name=Smani2004><pubmed>14730314</pubmed></ref><ref name=Zhou2016><pubmed>26755131</pubmed></ref><ref name=Sun2021><pubmed>33542532</pubmed></ref>。

　欠損・変異は、神経変性を伴う筋力の低下（[[ミオパチー]]）を特徴とし、[[ミトコンドリア]]特有のリン脂質である[[カルジオリピン]]の代謝異常による[[ミトコンドリア病]]（mitochondriopathy）の一種と考えられている<ref name=Saunders2015><pubmed>25512002</pubmed></ref><ref name=Mancuso2009><pubmed>19840936</pubmed></ref>。

　ヒトにおける変異は[[PNPLA6-related disorders]]と称される神経変性疾患を引き起こし、この中には[[痙性椎麻痺]]（[[SPG39]]）に加えて、[[運動失調]]、[[性腺機能低下症]]、[[脈絡網膜ジストロフィー]]を主症状とする[[Boucher-Neuhäuser症候群]]、[[Gordon Holmes症候群]]、[[Oliver-McFarlane症候群]]、[[Laurence-Moon症候群]]が含まれる<ref name=Kretzschmar2022><pubmed>35448471</pubmed></ref>。マウス、ゼブラフィッシュ、ショウジョウバエにおける本酵素の変異や脳特異的欠損も類似の症状を発症し、メカニズムとして、神経細胞や[[グリア細胞]]におけるリン脂質の新陳代謝の異常、神経[[軸索]]の脂質[[小胞輸送]]の撹乱、[[髄鞘]]の形成不全などが提唱されている<ref name=Kretzschmar1997><pubmed>9295388</pubmed></ref><ref name=Akassoglou2004><pubmed>15051870</pubmed></ref>。

　また、[[有機リン系農薬]]による[[遅発性神経傷害]]（[[OPIN]]; [[organophosphate-induced delayed neuropathy]]）の標的分子の一つである<ref name=Lotti2005><pubmed>16042503</pubmed></ref>。有機リン系農薬の標的としては[[コリンエステラーゼ]]の阻害による急性の神経毒性が有名であるが、それとは別に、PNPLA6の阻害による神経障害は薬剤暴露から2~4週間後に顕在化する。臨床症状としては、四肢のしびれや痛み、感覚の低下、筋力の低下が進行し、最終的には運動失調や麻痺に至る。組織学的には、主に下肢、重症例では上肢にまで[[ワーラー型軸索障害]]を示し、リン脂質の新陳代謝が損なわれる結果、[[シュワン細胞]]が[[ミエリン]]を合成できないために脱髄を生じる。

　[[PNPLA1]]の欠損・変異は皮膚バリアの必須成分である[[アシルセラミド]]の合成不全による[[魚鱗癬]]<ref name=Grall2012><pubmed>22246504</pubmed></ref><ref name=Hirabayashi2017><pubmed>28248300</pubmed></ref>、[[PNPLA2]]（別名[[ATGL]]; [[adipose triglyceride lipase]]）の欠損・変異は脂肪分解の不全による中性脂肪蓄積症を引き起こす<ref name=Fischer2007><pubmed>17187067</pubmed></ref><ref name=Haemmerle2006><pubmed>16675698</pubmed></ref>。[[PNPLA3]]のI158M変異はPNPLA2の補助因子である[[ABHD5]]を競合的に奪うことでPNPLA2による脂肪分解を抑制し、[[脂肪肝]]を引き起こす<ref name=Romeo2008><pubmed>18820647</pubmed></ref><ref name=Yang2019><pubmed>31497752</pubmed></ref>。

　[[膵液]]に大量に含まれており、腸管腔内で食餌や胆汁のリン脂質を分解する[[消化酵素]]である<ref name=Huggins2002><pubmed>12376327</pubmed></ref>。

　血中で検出される唯一のsPLA2であり、[[細菌]]感染や炎症により[[免疫]]細胞や[[上皮]]細胞に発現誘導される<ref name=Seilhamer1989><pubmed>2925608</pubmed></ref>。本酵素は細菌膜を分解する活性が強く、感染細菌に対する[[生体防御]]や[[腸内細菌叢]]の調節に関わる<ref name=Weiss1994><pubmed>7929350</pubmed></ref><ref name=Miki2022><pubmed>35076024</pubmed></ref>。一方、感染を伴わない炎症において発現誘導されたsPLA2-IIAは、細胞外小胞のリン脂質を分解して脂質メディエーターを動員し、炎症の増悪に関わる<ref name=Duchez2015><pubmed>26106157</pubmed></ref>。脳内においても、炎症や虚血障害により発現誘導された[[sPLA2-IIA]]が炎症の増悪に寄与すると考えられているが、[[C57BL/6]]マウスでは本酵素の遺伝子にフレームシフト変異があり元来発現していないため、証明されていない。

　[[リンパ節]]の[[樹状細胞]]に発現しており、[[抗炎症性脂質]]である[[ω3脂肪酸]]を選択的に切り出して[[獲得免疫]]を抑制する<ref name=Miki2013><pubmed>23690440</pubmed></ref>。本酵素の免疫抑制作用は炎症を抑える点では体にとって有益であるが、癌やウイルス感染に対しては生体防御を抑えるため増悪する方向に作用する<ref name=Wong2022><pubmed>35314834</pubmed></ref>。

　脳虚血時に神経細胞に誘導され、死細胞の膜から神経保護性の脂質メディエーター（不飽和脂肪酸の一種である[[ジホモγリノレン酸]]とその代謝物[[15-HETrE]] ([[15-hydroxy-eicosatrienoic acid]])）を動員する<ref name=Nakamura2023><pubmed>37490917</pubmed></ref>。15-HETrEは梗塞部位周縁の[[PADI4]]陽性の神経集団に作用して神経生存に関わる分子の発現を促進する。

　表皮に発現しており、特殊なリゾリン脂質を動員して皮膚の恒常性維持や疾患に関わる<ref name=Yamamoto2015><pubmed>26438362</pubmed></ref>。

　[[精巣上体]]、[[マスト細胞]]、[[大腸]]上皮細胞などに発現しており、[[精子]]運動性、[[アナフィラキシー]]応答、大腸疾患の制御に関わる<ref name=Sato2010><pubmed>20424323</pubmed></ref><ref name=Taketomi2013><pubmed>23624557</pubmed></ref><ref name=Murase2017><pubmed>28947740</pubmed></ref>。[[脊髄]]において[[リゾリン脂質]]を動員して[[神経性疼痛]]に関わる<ref name=Tanaka2021><pubmed>34237486</pubmed></ref>[47]。

　[[気管支]]上皮細胞、M2[[マクロファージ]]、[[脂肪細胞]]、[[血管内皮]]細胞などに発現しており、アラキドン酸よりも[[オレイン酸]]や[[リノール酸]]を遊離する活性が強く、[[喘息]]の増悪、[[肥満]]の抑制、[[血管]]の安定化に関わる<ref name=Ohta2013><pubmed>23650617</pubmed></ref><ref name=Sato2014><pubmed>24910243</pubmed></ref><ref name=Watanabe2020><pubmed>32482892</pubmed></ref>。グリア細胞との関連が指摘されているが、確証は得られてない。

　精子と大腸上皮細胞に高発現しており、高度不飽和脂肪酸を遊離して精子の活性化と大腸粘膜の保護に関わる<ref name=Escoffier2010><pubmed>20424324</pubmed></ref><ref name=Murase2016><pubmed>26828067</pubmed></ref>。肺では喘息の増悪に関わる<ref name=Henderson2007><pubmed>17403936</pubmed></ref>。

　[[PAF-AH]]のうち、血漿型PAF-AH（[[リポタンパク質結合型PLA2]] ([[Lp-PLA2]])とも呼ばれる）と[[細胞質型PAF-AH2]]は酸化リン脂質を特異的に分解するPLA2であり、生理活性を持つ酸化脂肪酸をリン脂質から直接遊離する<ref name=Wilensky2008><pubmed>18806801</pubmed></ref><ref name=Shimanaka2017><pubmed>29035365</pubmed></ref>。血漿型PAF-AHとアルツハイマー病の関連が指摘されているが、異論もある。

　[[PLAAT]]ファミリーのうち、[[PLAAT3]]は[[オルガネラ]]の大規模分解を通じて[[水晶体]][[レンズ]]の透明化に関わる<ref name=Hiraoka2006><pubmed>16880524</pubmed></ref>。

　リソソーム型PLA2はリソソーム内でのリン脂質の分解に関わる<ref name=Morishita2021><pubmed>33854238</pubmed></ref>。

　[[ABHDファミリー]]のうち、[[ABHD6]]は[[モノアシルグリセロールリパーゼ]]活性を有し、逆行性シナプス伝達物質である2-アラキドノイルグリセロールの分解に部分的に関わる<ref name=Pusch2022><pubmed>36005632</pubmed></ref>。

　[[ABHD12]]は[[リゾホスファチジルセリン]]を分解する[[リゾホスホリパーゼ]]であり、その変異または欠損は[[PHARC]]（[[多発性神経炎]]、[[難聴]]、[[運動失調症]]、[[網膜色素変性症]]、[[白内障]]）を引き起こす<ref name=Blankman2013><pubmed>23297193</pubmed></ref>。

　[[ABHD16A]]は[[痙性椎麻痺]]の原因遺伝子であり、[[ホスファチジルセリン]]を分解するPLA2活性を持つことが報告されている<ref name=Kamat2015><pubmed>25580854</pubmed></ref>。

* [[アラキドン酸]]

* [[プロスタグランジン]]

* [[エンドカナビノイド]]

* [[ホスホリパーゼC]]

* [[ロイコトリエン]]