「長期増強」の版間の差分

 

[[ファイル:Kobayashi LTP Fig1.png|サムネイル|'''図1. LTP誘導機構'''<br>

'''B.''' 刺激によりシナプス後細胞が強く脱分極すると、NMDA型グルタミン酸受容体のマグネシウムブロックが外れ、ナトリウム、カリウムイオンの移動とともに、細胞内へとカルシウムイオンの流入がおきる。]][[ファイル:Kobayashi LTP Fig2.jpg|サムネイル|'''図2. シナプス後性LTP'''<br>  

'''A.''' シャッファー側枝-CA1シナプスにおけるシナプス後性LTPの例。上段はテタヌス刺激前後の興奮性シナプス後電位（excitatory postsynaptic potential: EPSP）の傾き(EPSP slope) の経時変化をプロットしている。100Hz、1秒刺激（上向き矢印）以降、持続的にシナプス応答が増大している。下段は上段プロット図中の数字で示した時間において記録されたEPSPの波形を示している。<br>

'''B.''' シナプス後細胞に発現するAMPA型グルタミン酸受容体が増加する際には、エクソサイトーシスにより新たに細胞表面に受容体が発現する可能性（左）や、シナプス外に発現していた受容体が、側方拡散によってPSDへと移行する可能性(右)が考えられている。<br>  

'''C.''' AMPA型グルタミン酸受容体がリン酸化を受け、単一チャネルのコンダクタンスが増大(右)することで、シナプス応答が増大するとする説も唱えられている。]]

　最も代表的なシナプス後性のLTPは、海馬CA1領域の興奮性シナプス伝達のLTPである。実験的には、100Hz程度の高頻度のシナプス前線維の電気刺激（[[テタヌス刺激]], tetanic stimulation）等により誘導される('''図2A'''）。その結果シナプスに最初に引き起こされる変化の過程を誘導 (induction)と呼ぶ。以下の一連の研究から、ヘブ型シナプスでのLTPの誘導には、①シナプス前部の活性化と、それに伴う②シナプス後細胞の[[脱分極]]、の2つが最低限必要であることがわかっている。

　このシナプスでの神経伝達物質は、[[興奮性アミノ酸]]である[[グルタミン酸]]で、LTPの誘導と発現には2種類の[[グルタミン酸受容体]]が関与している。通常のシナプス伝達は[[AMPA型グルタミン酸受容体]]により媒介されており、[[NMDA型グルタミン酸受容体]]は細胞外の[[マグネシウム]]イオンにより、阻害されている（'''図1A'''）。刺激によりシナプス後細胞が強く脱分極すると、NMDA型グルタミン酸受容体のマグネシウム阻害が外れ、ナトリウムイオンやカリウムイオンの移動とともに、[[カルシウム]]イオンの流入が引き起こされLTPが誘導される（'''図1B'''）。

　NMDA型グルタミン酸受容体の選択的[[アンタゴニスト]]である[[D-APV|<small>D</small>-APV]]存在下ではLTPが誘導されないこと<ref name=Collingridge1983><pubmed>6306230</pubmed></ref>や、細胞内のカルシウムイオンを[[キレート]]することによってLTPが阻害される<ref name=Lynch1983><pubmed>6415483</pubmed></ref>といった一連の研究から、膜の脱分極によってNMDA型グルタミン酸受容体を介して細胞内へとカルシウムイオンの流入がおきる<ref name=Ascher1988><pubmed>2457089</pubmed></ref><ref name=MacDermott1986><pubmed>3012362</pubmed></ref>ことがLTP誘導に必須であることがあきらかになっている（'''図1B'''）。

　細胞内へと流入したカルシウムイオンは、さまざまなシグナル伝達系を活性化するが、中でもLTPと密接に関連していると考えられているのが、[[カルシウム-カルモデュリン依存性キナーゼII]]（[[calcium-calmodulin-dependent kinase II]]: [[CaMKII]]）である<ref name=Lisman2012><pubmed>22334212</pubmed></ref>。CaMKIIの基質にはAMPA型グルタミン酸受容体も含まれており、CaMKIIによるAMPA型グルタミン酸受容体の[[リン酸化]]がシナプス後部への移行を制御しているといった報告<ref name=Henley2016><pubmed>27080385</pubmed></ref><ref name=Huganir2013><pubmed>24183021</pubmed></ref>や、AMPA型グルタミン酸受容体のリン酸化により受容体の単一[[チャネルコンダクタンス]]（single-channel conductance）が上昇する('''図2C)'''という報告もあるが<ref name=Benke1998><pubmed>9655394</pubmed></ref><ref name=Derkach1999><pubmed>10077673</pubmed></ref>、CaMKIIには他にも数百に及ぶ基質が知られており<ref name=Hornbeck2015><pubmed>25514926 </pubmed>[https://www.phosphosite.org/ [URL<nowiki>]</nowiki>]</ref>、いずれの基質がLTPに重要であるのかは現在も検討が続いている状況である<ref name=Hayashi2022><pubmed>34375719</pubmed></ref>。

　シナプスへと集積するAMPA型グルタミン酸受容体は、細胞内のプールから[[エクソサイトーシス]]によって活動依存的にシナプスへと発現する('''図2B''', 左)という説のほか<ref name=Kennedy2011><pubmed>21382547</pubmed></ref><ref name=Makino2009><pubmed>19914186</pubmed></ref><ref name=Patterson2010><pubmed>20733080</pubmed></ref>、シナプス外(extrasynaptic site)に発現しているAMPA型グルタミン酸受容体が側方拡散（lateral diffusion）によってシナプスへと移行するという説（'''図2B''', 右）などが唱えられている<ref name=Choquet2003><pubmed>12671642</pubmed></ref><ref name=Opazo2012><pubmed>22051694</pubmed></ref>。

[[ファイル:Kobayashi LTP Fig3.jpg|サムネイル|'''図3. シナプス前性LTPの例（海馬苔状線維-CA3シナプスにおけるLTP）'''<br>

　シナプス前性LTPの代表は、海馬CA3領域苔状線維 (mossy fiber) シナプスでのLTPである<ref name=Nicoll2005><pubmed>16261180</pubmed></ref><ref name=Zalutsky1990><pubmed>2114039</pubmed></ref>。CA3錐体細胞への入力線維である苔状線維に100Hz程度の高頻度刺激を与えると、その直後にはシナプス応答が10倍程度に増大し（'''図3A'''、矢印）、それ以降は急速に漸減するが、約30分程度で、もとのレベルの2倍～数倍程度増強された状態で安定する。この際、シナプス後細胞の活動は必要なく、シナプス前終末の活動だけで誘導されることから、いわゆるヘブ型（Hebbian LTP）と区別し、[[非ヘブ型LTP]]（non-Hebbian LTP）と呼ばれる。長期的な放出確率の増大にシナプス前終末内の[[サイクリックAMP]] ([[cAMP]])が関与していると考えられている<ref name=Weisskopf1994><pubmed>7916482</pubmed></ref>。それに引き続く細胞内生化学過程については[[プロテインキナーゼA]]が関与するとの報告がある<ref name=Shahoha2022><pubmed>35444523</pubmed></ref>。