「標的認識」の版間の差分

　[[wikipedia:|Santiago Ramon y Cajal]]が前世紀の初頭にその詳細な組織学的解析から、神経の突起が周りにあるシグナルを選択的に感知しながら目的地へ進んでいるのではないかと推測し、[[chemotaxis]]に似た現象が神経系の形成に重要なのではないかと提唱していた。それに対して主に[[末梢神経]]の再生の実験結果から１９２０年代から３０年代には[[wikipedia:|Paul A Weiss]]らによる、神経系の線維の結合は主に物理的な制約で決定され、その結合は決して特異的なものではなくランダムであり、その後にその回路を使用する事によって、その使われた特定の回路が最終的に残るという説が主流を占めていた。その説に対してWeissの学生であった[[wikipedia:|Roger Sperry]]は４０年代から５０年代にわたって行った彼の一連の[[wikipedia:JA:|カエル]]や[[wikipedia:JA:|イモリ]]といった動物の眼を使った神経再生の実験により、神経の回路形成にはやはり選択性が存在し、そのメカニズムについて[[化学親和説]]を提唱した<ref><pubmed>14077501</pubmed></ref>。この化学親和説には２つの概念が含まれており、１つは神経細胞はそれぞれの細胞、線維におそらく化学物質からなる個々を認識するタグがついており、これによってお互いを区別して、その化学親和性で神経細胞はおそらく一個の細胞のレベルで特異的な神経結合を作る事ができるというもので、もう１つは特に[[視覚]]系で明らかであるが、その線維投射のパターンが規則正しく、[[トポグラフィック]]であることから、少数の[[モルフォゲン]]の様な濃度勾配を形成するような分子群がこの化学親和性を担う物質として機能するというものである（図２）。化学親和説については激しい論争があったが、やがて分子レベルでの解析、また数理モデル等に支えられ、神経発生の分野で一般に受け入れられる概念となり、現在の標的認識の概念は基本的にこの化学親和説の流れを汲んでいる。

[[Image:辞典04.jpg|thumb|200px|'''図４．ショウジョウバエの眼における軸索の投射'''<br>[[ショウジョウバエ]]の眼では８つの細胞からなる神経細胞のユニットが整然と配置されていて、これによって視覚が担われている。その８つの細胞にはR１−８とそれぞれ名前がつけられているが、R１−６はlaminaで中継ニューロンにシナプスを形成するのに対し、R７、R８はmedullaに軸索を投射し、そこでシナプスを形成する。R１−６の中継ニューロンは（L: lamina neuron）やはりmedullaに投射するが、そのシナプスを形成する層がR７，R８のシナプスが形成される層とは異なる。TM, TMY: tangential medulla neurons, DM: distal medulla intrinsic neurons, これらは中継ニューロンでそれぞれ異なる視覚情報を中枢へ伝える。]]  

[[Image:辞典05.jpg|thumb|200px|'''図５．ショウジョウバエの体節筋への神経細胞の投射'''<br>ショウジョウバエの体節筋はステレオティピックな形態を示す[[筋肉]]のセットからなる。それぞれの筋に投射する神経細胞（RP1, 2, 3, 4, 5a, 6/7b, 8a, aCC）は[[神経管]]内に存在しそこから軸索を伸長するが、軸索は途中特異的な神経束を形成し（赤丸）、また途中の様々な特定の部位で（赤丸）束から分かれてそれぞれの特異的な標的である筋肉に投射する。それぞれの特定の部位で様々な分子メカニズムが関与している事が明らかにされつつある。]]  

　かつて、[[Pasko Rakic]]と[[Dennis O'leary]]の間で大脳皮質の発生に関して論争があった<ref><pubmed>22099452</pubmed></ref>。Protomap vs Protocortexと呼ばれたもので、端的に言えば大脳は領域ごとに発生の早い段階から遺伝的に決定されているという説と、そうではなくて大脳は他の神経細胞（領域）とつながったあとに領域ごとに差が出てくるという説である（Dennisが後者である事は今にして思うと興味深い）。Rakicの弟子であるPat Levittは、もし大脳皮質の領域が早い段階で決定されているならば、例えばある皮質領域に特異的にでている分子があるはずであると考え、それを探したところ辺縁系皮質領域に特異的にでている分子を得た。これはLAMPと呼ばれる細胞接着因子であるが、この分子の発現をマーカーとしてこれに皮質の移植の実験を組み合わせる事によって、辺縁系皮質領域は辺縁系からの線維を引き寄せるメカニズムがある事が示されている（図６）<ref><pubmed>1570290</pubmed></ref>。この標的認識に関わる分子はLAMPそのものである可能性もある。

　小脳の回路については昔から精力的に研究が行われてきた。小脳に入ってくる２つの主な入力は延髄の下オリーブ核からの登上線維と橋の橋核からの苔状線維であるが、この２つは前者がプルキンエ細胞、後者が顆粒細胞とそれぞれターゲットが異なる。これらの線維が小脳皮質の発達に伴ってどうやって小脳皮質まできて、どういう発達過程を示すかについては詳細な記載がされているが（例えば[[Constantino Sotelo]]や[[Carol Mason]]ら)、これらのターゲッティングが分子レベルでどうなっているかについてはまだ明らかになっていない（一つの登上線維が一つのプルキンエ細胞とシナプスを作るようになるリファイメントの過程については日本の狩野らの仕事により分子メカニズムが明らかにされてきている）。Constantine Soteloは登上線維のプルキンエ細胞ヘのターゲティングに関わる分子に非常に興味を持っていて、彼は小脳のプルキンエ細胞は矢状断面でグループを作り、それに下オリーブ核からの登上線維がトポグラフィックにターゲティングすることに注目、小脳で矢状断面に沿ったストライプ状に発現する細胞接着因子を探した。そのうちの一つが細胞接着因子のSC１/DM-GRASP/BEN/ALCAMである。しかしながら、この分子が登上線維とプルキンエ細胞のマッチングに関与しているかどうかの検証はなされていない（図８）<ref><pubmed>8627367</pubmed></ref>。

　[[Tom Jessell]]は長年にわたり脊髄の系を使って神経発生の研究を続けてきている。脊髄の中で運動神経細胞はある特定の筋に支配神経を送るがその神経細胞はその支配筋からの感覚のフィードバックを受ける。その細胞特異的なループ系路の形成に関わる分子メカニズムが明らかにされつつある。また、脊髄の中での介在ニューロンを介した運動神経細胞への局所サーキットの形成にも特異的な標的認識が必要であるがこれについても分子メカニズムが明らかにされつつある<ref><pubmed>19804761</pubmed></ref><ref><pubmed>22036571</pubmed></ref>。また、運動神経細胞は四肢の筋肉を支配するが、脊髄の運動神経細胞カラム内の神経細胞の位置によって、支配する四肢の筋肉の位置が決定されるという[[トポグラフィックマップ]]が存在する。この四肢の筋肉の標的認識には様々なガイダンス分子が関与することが知られ、セマフォリンやEph受容体-エフリンなどが関与することが明らかにされている（図９）<ref><pubmed>19109910</pubmed></ref>。