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英：Neuregulin、英略語：NRG | 英：Neuregulin、英略語：NRG | ||
ニューレグリンとは 上皮成長因子（Epidermal Growth Factor；EGF）様の活性ドメインを有する蛋白質で、細胞の増殖、成長、分化に影響を発揮する。 | |||
== 分布 == | == 分布 == | ||
ErbB4分子は、おもに[[小脳]]プルキンエ細胞をふくむ[[GABA]]神経細胞に多量に発現しているとともに、[[視床下部]][[アストロサイト]]や[[錐体細胞]]にも発現が確認される。 | |||
== 生合成 == | == 生合成 == | ||
通常、膜結合型の大きな[[ | 通常、膜結合型の大きな[[前駆体分子]]として合成され、[[細胞膜]]表面にアンカーしている。[[神経伝達]]や細胞損傷、細胞ストレスなどの刺激に反応して、細胞は[[ADAM]]などの膜結合型[[メタロプロテアーゼ]]が活性化し、NRG前駆体の細胞外ドメインを切断（シェデイング）して、その活性ドメインを放出する。多くの場合、このシェデイングが活性発揮の律速となっている。 | ||
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== 構造 == | == 構造 == | ||
その活性中心部は、約５０－６０アミノ酸からなる構造を呈し、6つの[[システイン]]が3つの[[ジスルフィド結合]]し、2つの[[ベータシート]]構造を形成している。 | |||
== サブタイプ == | |||
最初に見つけられた分子、ニューレグリン１（NRG1）は、その歴史的経緯の違いから、neu differentiation factor (NDF), heregulin (Her), glia growth factor (GGF), ARIA (acetylcholine receptor inducing activity)などの別称を有する。 現在、NRGファミリーはNRG1-4に加えて、Tomoregulin-2 (TEFF2)やChondroitin sulfate proteoglycan 5 (CSPG5) (TEFF2)も同様の活性型EGF様ドメインを持つことから、それぞれNRG5, NRG6とも呼ばれる。 | |||
== 受容体 == | == 受容体 == | ||
これらのNRG分子は、[[ | これらのNRG分子は、[[上皮成長因子受容体]]ファミリー分子（ErbB1―4）に、おのおの異なる親和性で結合する。ErbB1－4は共通した構造をもち、細胞外領域（リガンド結合部、2量体結合部）、細胞膜貫通領域、細胞内領域（[[チロシンキナーゼ]]酵素部）からなる。細胞外領域にリガンドが結合すると、受容体の酵素部が活性化するとともに、相互アフィニテイーが上がり、2量体を形成しやすくなる。通常、2量体を形成すると、相手側のErbB分子の細胞内領域を[[リン酸化]]する。表1にあるようにErbB分子は、多くの組み合わせで2量体を形成するが、ホモ２量体でない限り、リガンド結合ErbB分子とシグナル伝達ErbB分子は、異なるかもしれないことに注意しなくてはならない。 | ||
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ErB1<br> | |||
(Her1)<br> | (Her1)<br> | ||
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EGF | EGF | ||
TGFalpha<br> | |||
HB-EGF<br> | HB-EGF<br> | ||
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ErbB1 | ErbB1 | ||
ErbB2<br> | ErbB2<br> | ||
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PLCgamma | |||
Cb1<br> | Cb1<br> | ||
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Abl | Abl | ||
Doc-R<br> | Doc-R<br> | ||
| 93行目: | 95行目: | ||
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ErbB2 | ErbB2 | ||
(Her2)<br> | (Her2)<br> | ||
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| No ligand<br> | | No ligand<br> | ||
| ErbB1 | | ErbB1 | ||
ErbB3 | ErbB3 | ||
ErbB4<br><br> | ErbB4<br><br> | ||
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Cbl1 | Cbl1 | ||
(Grb2・PI3K) | (Grb2・PI3K) | ||
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TNS4 | TNS4 | ||
CXCR4<br> | CXCR4<br> | ||
| 119行目: | 121行目: | ||
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ErbB3 | ErbB3 | ||
(Her3)<br> | (Her3)<br> | ||
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NRG1 | NRG1 | ||
NRG2<br> | NRG2<br> | ||
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Betacellulin<br> | Betacellulin<br> | ||
|ErbB1 | | ErbB1 | ||
ErbB2 | ErbB2 | ||
ErbB4<br><br> | ErbB4<br><br> | ||
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Shc | Shc | ||
(Grb2・PI3K)<br> | (Grb2・PI3K)<br> | ||
| 145行目: | 147行目: | ||
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PA2G4 | PA2G4 | ||
PIK3R1<br> | PIK3R1<br> | ||
| 153行目: | 155行目: | ||
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ErbB4 | ErbB4 | ||
(Her4)<br> | (Her4)<br> | ||
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HB-EGF | HB-EGF | ||
Betacellulin<br> | Betacellulin<br> | ||
| 172行目: | 174行目: | ||
NRG5<br> | NRG5<br> | ||
| ErbB1 | | ErbB1 | ||
ErbB2 | ErbB2 | ||
ErbB3<br> | ErbB3<br> | ||
ErbB4<br> | ErbB4<br><br> | ||
| (Grb2・PI3K) | | (Grb2・PI3K) | ||
| 183行目: | 185行目: | ||
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STAT5A | STAT5A | ||
PSD95<br> | |||
ICD<br> | ICD<br> | ||
| 199行目: | 201行目: | ||
|} | |} | ||
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== 細胞内シグナル伝達系 == | == 細胞内シグナル伝達系 == | ||
| 205行目: | 207行目: | ||
ErbBのシグナル伝達経路には、Grb2/Ras/Raf/MAPK（[[マイトジェン活性化プロテインキナーゼ]]）経路、 PI3K（[[フォスフォイノシトール3キナーゼ]]）/[[Akt]]経路、[[PLC]]γ(フォフォライペ－スCガンマ)/[[IP3]]経路の3つが存在する。このシグナル伝達の結果、神経系の細胞は増殖、分化、生存などの方向にむかう。 Grb2/Ras/Raf/MAPK経路は、ErbB1, ErbB2活性化から派生することが多く、主に細胞分化や増殖 に関与する。ErbB4活性化後には、主にPI3K/Akt経路が働き、細胞成長や抗[[アポトーシス]]を引き起こす。また、これらErbB 受容体はPLCγ/IP3経路も活性化し、Cキナーゼや細胞内カルシウムを動員し、細胞運動や細胞増殖に関与する。 | ErbBのシグナル伝達経路には、Grb2/Ras/Raf/MAPK（[[マイトジェン活性化プロテインキナーゼ]]）経路、 PI3K（[[フォスフォイノシトール3キナーゼ]]）/[[Akt]]経路、[[PLC]]γ(フォフォライペ－スCガンマ)/[[IP3]]経路の3つが存在する。このシグナル伝達の結果、神経系の細胞は増殖、分化、生存などの方向にむかう。 Grb2/Ras/Raf/MAPK経路は、ErbB1, ErbB2活性化から派生することが多く、主に細胞分化や増殖 に関与する。ErbB4活性化後には、主にPI3K/Akt経路が働き、細胞成長や抗[[アポトーシス]]を引き起こす。また、これらErbB 受容体はPLCγ/IP3経路も活性化し、Cキナーゼや細胞内カルシウムを動員し、細胞運動や細胞増殖に関与する。 | ||
特にErbB4分子は、神経細胞のなかで多くは[[PSD-95]]と結合し後シナプス部位に蓄積している。PSD-95分子を介してNMDA型グルタミン酸受容体とシグナル分子複合体を形成し、ErbB4シグナルは直接的に[[NMDA型グルタミン酸受容体]]の活動を調節しているとされている。NRG もしくは 電気刺激は、[[ | 特にErbB4分子は、神経細胞のなかで多くは[[PSD-95]]と結合し後シナプス部位に蓄積している。PSD-95分子を介してNMDA型グルタミン酸受容体とシグナル分子複合体を形成し、ErbB4シグナルは直接的に[[NMDA型グルタミン酸受容体]]の活動を調節しているとされている。NRG もしくは 電気刺激は、[[Γ-セクレターゼ]]による ErbB4の細胞内ドメインの切断を促進し、核内に移行し分化や細胞死の誘導をする。切断されたErbB4の細胞内ドメインは、[[TAB2]]、[[N-CoR]]との複合体を形成し、遺伝子の転写を調節する能力を発揮する。 | ||
== 生理活性 == | == 生理活性 == | ||
ErbB3とErbB2はおもにオリゴデンドロサイトに発現していて、その前駆細胞の増殖と分化に関与していることが知られている。オリゴデンドロサイトやシュワン細胞、そのミエリン形成の研究から、細胞間接着分子のように、神経細胞の形質膜上に存在する非可溶性のNRGが、グリア細胞膜上のErbB3と相互作用をしている可能性も示唆されている。 | |||
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<br> 文献 １）Mei L and Xiong WC: Nat Rev Neurosci 9 : 437-452, 2008. ２）Bublil EM and, Yarden Y: Curr Opin Cell Biol 19 : 124-134, 2007。 ３）Higashiyama S, et al: Cancer Sci 99 : 214-220, 2008. | |||