「血清応答因子」の版間の差分

　SRFは、[[wikidepia:JA:MADSボックス|MADSボックス]](MADS-box)ファミリーに属する[[転写因子]]である<ref name=ref1><pubmed>7744019</pubmed></ref>。遺伝子のCC(A/T)₆GG (CArG) ボックス<ref name=ref2><pubmed>2823106</pubmed></ref>に二量体で結合し<ref name=ref3><pubmed>3203386</pubmed></ref> <ref name=ref4><pubmed>7637780</pubmed></ref>、[[c-''fos'']]などの転写因子をコードするある種の[[最初期遺伝子]]やβ-[[アクチン]]など[[細胞骨格]]系遺伝子の発現を制御することが知られている<ref name=ref5><pubmed>15880109</pubmed></ref>。SRFは、[[wikidepia:JA:中胚葉|中胚葉]]形成などの[[wikidepia:JA:胚発生|胚発生]]<ref name=ref6><pubmed>9799237</pubmed></ref>、[[wikidepia:JA:筋|筋]]分化<ref name=ref7><pubmed>20498652</pubmed></ref>、[[wikidepia:JA:心|心]]機能<ref name=ref7><pubmed>20498652</pubmed></ref>、[[wikidepia:JA:免疫|免疫]]系細胞の成熟<ref name=ref7><pubmed>20498652</pubmed></ref>など多彩な生命現象に関与するとの指摘がある。[[中枢神経]]系においては、[[海馬]]の神経回路形成<ref name=ref8><pubmed>19643506</pubmed></ref><ref name=ref9><pubmed>16415869</pubmed></ref>、[[樹状突起]]や[[軸索]]形態<ref name=ref8><pubmed>19643506</pubmed></ref><ref name=ref9><pubmed>16415869</pubmed></ref><ref name=ref10><pubmed>20123976</pubmed></ref><ref name=ref11><pubmed>22090492</pubmed></ref>、[[シナプス]]機能<ref name=ref5><pubmed>15880109</pubmed></ref><ref name=ref8><pubmed>19643506</pubmed></ref><ref name=ref12><pubmed>16600861</pubmed></ref>への関与、海馬や[[大脳皮質]]の[[層構造]]形成<ref name=ref10>20123976<pubmed></pubmed></ref><ref name=ref11><pubmed>22090492</pubmed></ref>、[[神経細胞移動]]<ref name=ref8><pubmed>19643506</pubmed></ref><ref name=ref13><pubmed>15837932</pubmed></ref>、[[末梢神経系]]においては[[後根神経節]]の軸索分岐形成や伸長への関与<ref name=ref14><pubmed>18498735</pubmed></ref>が指摘されている。  

　血清刺激によって最初期遺伝子c''-fos''の発現誘導が起こるが、c-''fos''遺伝子の[[wikipedia:JA:転写開始点|転写開始点]]より上流に存在し、[[wikidepia:JA:血清|血清]]に応答して転写を制御する働きをもつ塩基配列を血清応答要素(serum response element, SRE)、SREに結合する分子を血清応答因子(serum response factor, SRF)と名付けた<ref name=ref15><pubmed>3524858</pubmed></ref>。1988年にはSRF cDNAが単離され、ホモ二量体を形成してDNAに結合することが指摘された<ref name=ref3><pubmed>3203386</pubmed></ref>。SRE配列には、CC(A/T)₆GG、いわゆる[[wikidepia:JA:CArGボックス|CArGボックス]]<ref name=ref2><pubmed>2823106</pubmed></ref>が含まれており、SRFが結合する配列はこのCArGボックスである。CArGボックスは、c-''fos''や[[''egr''-1]]などの最初期遺伝子だけではなく、アクチンなどの細胞骨格系遺伝子にも存在していることが判明し、実際のSRFの標的遺伝子もしくは標的遺伝子候補となっている<ref name=ref5><pubmed>15880109</pubmed></ref><ref name=ref16><pubmed>3785189</pubmed></ref><ref name=ref17><pubmed>12788374</pubmed></ref><ref name=ref18><pubmed>20414257</pubmed></ref>。また、SRFを含む多くの転写因子に相同性の高い領域があることが判明し、その領域を4つの転写因子(Minichromosome maintenance 1 protein, Agamous, Deficiens, SRF)の頭文字をとってMADSボックス(MADS-box)と名付けた<ref name=ref1><pubmed>7744019</pubmed></ref>。したがって、MADSボックス(MADS-box)を持つ分子はMADSボックス(MADS-box)ファミリーに属し、SRFもその一つである<ref name=ref1><pubmed>7744019</pubmed></ref>。

　Ternary complex factor(TCF)は、[[wikidepia:Ets-like transcription factor|Ets-like transcription factor]] (Elk-1)、[[wikidepia:SRF accessory protein 1|SRF accessory protein 1]] (SAP-1)/Elk-4、[[wikidepia:New ets transcription factor|New ets transcription factor]] (Net)/Ets-related protein(ERP)/SAP-2/Elk-3の３つが知られている<ref name=ref22><pubmed>14693367</pubmed></ref>。TCFは[[wikidepia:E-twenty six|E-twenty six]] (ETS)転写ファミリー(ETS transcription factor family)に属し、DNA結合ドメインであるETSドメインを持つ<ref name=ref22><pubmed>14693367</pubmed></ref>。

　[[wikidepia:Myocardin|Myocardin]]と[[wikidepia:megakaryoblastic leukemia|megakaryoblastic leukemia]] (MKL)/myocardin-related transcription factor (MRTF)もSRFに結合するコファクターである<ref name=ref18><pubmed>20414257</pubmed></ref>。MyocardinとMKL/MRTFは、ドメイン構造が類似しているが、アクチン動態のシグナルに対しては応答性が異なる<ref name=ref24><pubmed>18025109</pubmed></ref>。主にNIH3T3細胞等の非神経細胞において、MKL/MRTFはRhoシグナル活性化によるアクチン細胞骨格の再編成によってG-アクチンから解離し、核移行して下流遺伝子の発現を制御するモデルが提唱されている（図）<ref name=ref25><pubmed>12732141</pubmed></ref>。一方、myocardinはRhoシグナルに対する応答性は低いとされている<ref name=ref24><pubmed>18025109</pubmed></ref>。MKL/MRTFは、異なる遺伝子にコードされる[[wikidepia:MKL1|MKL1]]/MRTF-A (別名megakaryocytic acute leukemia (MAL), basic, SAP, and coiled-coil domain (BSAC))と[[wikidepia:MKL2|MKL2]]/MRTF-B (別名MAL16)の2種類が知られている<ref name=ref21><pubmed>17035020</pubmed></ref>。Myocardinは、心臓、骨格筋に高発現し、平滑筋関連遺伝子の発現を制御する<ref name=ref26><pubmed>12756293</pubmed></ref>が、MKL1/MRTF-Aは、[[wikidepia:JA:精巣|精巣]]と脳、MKL/MRTF-Bは脳に高い発現が認められる<ref name=ref20><pubmed>20709749</pubmed></ref>。MKL/MRTFによる転写の正負制御もシグナル、遺伝子、細胞の種類によって異なっていると考えられる。  

　SRFコアホモ二量体とDNAとの複合体の構造がX線構造解析により明らかにされた<ref name=ref4><pubmed>7637780</pubmed></ref>。SRFコアドメインは、約90アミノ酸残基から成り、DNA結合領域、二量体形成、SRFコファクターとの相互作用部位を持つ。SRFコアの各サブユニットから伸びる両親媒性[[wikidepia:JA:α-ヘリックス|α-ヘリックス]](αI)が逆平行[[wikidepia:JA:コイルドコイル|コイルドコイル]]を形成し、CArGボックスの小溝内に平行に配置している<ref name=ref4><pubmed></pubmed></ref>。αIから伸びる塩基性N末端はDNAの主溝にはまり込んでいる<ref name=ref4><pubmed>7637780</pubmed></ref>。また、βI、βIIから成る4本の逆並行βシートが二量体形成のための中心的要素となっている<ref name=ref4><pubmed>7637780</pubmed></ref>。C末端は変則的なコイル構造と短いα-へリックス(αII)をとっている<ref name=ref4><pubmed>7637780</pubmed></ref>。したがって、SRF コアドメインはDNA結合領域であるコイルドコイルの下層、βシートから成る中間層、C末端領域からなる上層という３層から成る。SRFコアホモ二量体と結合しているDNAは折れ曲がり、通常とは異なる構造をとっている<ref name=ref4><pubmed>7637780</pubmed></ref>。  

　[[CaMKIIα]][[プロモーター]]で[[Creレコンビナーゼ]]を発現させ、前脳特異的にSRFをKOしたマウスが3系統あるが<ref name=ref5><pubmed>15880109</pubmed></ref><ref name=ref9><pubmed>16415869</pubmed></ref><ref name=ref10><pubmed>20123976</pubmed></ref><ref name=ref12><pubmed>16600861</pubmed></ref><ref name=ref13><pubmed>15837932</pubmed></ref>、それぞれCreレコンビナーゼの発現時期が異なるため、表現型は異なっている。[[wikidepia:JA:周産期|周産期]]や出生前においてSRFをKOさせたマウス系統の解析では、[[脳室下帯]]から[[嗅球]]への細胞移動<ref name=ref13><pubmed>15837932</pubmed></ref>、海馬層形成と樹状突起形態<ref name=ref10><pubmed>20123976</pubmed></ref>、海馬における軸索ガイダンス<ref name=ref9><pubmed>16415869</pubmed></ref>への重要性が示されている。また、神経細胞におけるSRF依存性遺伝子発現が細胞非自律的な[[オリゴデンドロサイト]]の分化に重要であるとの指摘がある<ref name=ref33><pubmed>19270689</pubmed></ref>。また、生後８週目からSRFがKOされるマウス系統の解析では、海馬依存性[[即時記憶]]や[[長期抑圧現象]]への重要性が指摘されている<ref name=ref12><pubmed>16600861</pubmed></ref>。一方、生後数ヶ月でSRFがKOされるマウス系統では、脳の構造上の変化や細胞移動、致死性はなく、β-アクチンやc''-fos'', ''egr''-1, Arc遺伝子というSRF標的遺伝子の神経活動依存的発現に重要であること、それは豊富環境下(enriched environment, EE)でも認められることが示された<ref name=ref5><pubmed>15880109</pubmed></ref>。さらに長期増強現象への重要性も指摘されている<ref name=ref5><pubmed>15880109</pubmed></ref>。